国产新药Garsorasib加西妥昔单抗在严重预处理KRAS G12C+CRC中显示早期疗效

根据2023年ESMO大会上发表的2期研究（NCT04585035）的结果，加索拉昔布（D-1553）和西妥昔单抗（Erbitux）的组合引起了反应，并被发现在KRAS G12C突变的癌症（CRC）的重度预处理患者中具有良好的耐受性。

在9.1个月（范围2.3-12.9）的中位随访中，该群体（n=40）的双联试验的总有效率（ORR）为45.0%（95%CI，29.3%-61.5%），完全由部分反应组成。50%的患者病情稳定是他们的最佳总体反应，5.0%的患者经历了疾病进展。疾病控制率（DCR）为95.0%（95%CI，83.1%-99.4%）。

此外，中位反应时间为5.9周（范围5.0-24.1），中位持续时间（DOR）为8.6个月（95%CI，4.9-不适用）。中位无进展生存期（PFS）为7.6个月（95%CI，5.5-10.0）。

3个月PFS发生率为89.7%（95%CI，74.7%-96.0%）；在6个月、9个月和12个月时，这些比率分别为59.0%（95%置信区间，40.5%-73.4%）、34.6%（95%可信区间，18.5%-51.4%）和23.1%（95%置信度，6.2%-46.2%）。由于随访时间有限，尚未达到中位总生存率（OS）。9个月OS发生率为82.4%（95%CI为62.0%-92.5%）。

中国广州中山大学癌症中心临床研究部医学博士徐瑞华在一份数据介绍中表示：“在严重预处理的KRAS G12C突变CRC患者中，加索拉昔布和西妥昔单抗的组合显示出有希望的初步疗效，并比加索拉西布单药治疗和护理标准有了显著改善。”。“[这种]组合……[可能为[这一人群]提供一种新的治疗选择。]”

Garsorasib是KRAS G12C的一种强效、选择性和共价抑制剂，可不可逆地选择性结合结合GDP结合的KRAS G12C。2该试剂通过与其他KRAS G12C-抑制剂类似的机制结合在KRAS G12cm的开关II口袋中，以保持活跃的GDP结合状态。临床前数据显示，该药物能够强烈抑制肿瘤生长，具有较高的口服生物利用度和中枢神经系统渗透性。

单臂、全局2期试验的F组纳入了至少在一个先前方案后进展的晚期或转移性CRC患者。1患者需要患有携带KRAS G12C突变和可测量疾病的肿瘤。

在研究的1a期剂量递增部分，加索拉昔布单药治疗的日剂量范围为150 mg至1600 mg。在1b期，该药物与西妥昔单抗配对。一旦确定了推荐的2期剂量（RP2D），患者就进入了2期。在那里，实体瘤患者接受了加索拉昔布，每日两次，剂量为600 mg。

2023 ASCO年会上报告了接受加索拉昔布600 mg每日两次（n=23）或800 mg每日一次（n=1）治疗的CRC患者的数据。3数据显示，在总人群中，单剂加索拉西布的ORR为20.8%（95%CI，7.1%-42.2%），DCR为95.8%（95%可信区间，78.9%-99.9%）。DOR中位数为6.28个月（95%置信区间，2.78-NA）。PFS中位数为5.42个月（95%CI，2.89-9.53），6个月PFS率为44.4%。OS数据尚未成熟，但6个月OS率为95.8%。

研究第二阶段的关键终点是ORR；RECIST v1.1标准的DCR、PFS和DOR；OS；安全性和药代动力学。

在2023年ESMO大会上，徐分享了40名对KRAS G12C抑制剂不敏感的可评估KRAS G12C-突变CRC患者的双重检测结果。截至数据截止日期2023年8月10日，52.5%的患者仍在接受治疗。停药最常见的原因是疾病进展（42.5%），其次是撤回同意（5.0%）。

患者的中位年龄为54.0岁（范围为32-76岁），37.5%的患者为女性。大多数患者是亚洲人（82.5%），ECOG表现状态为1（72.5%）。所有患者在基线时都患有IV期疾病。原发性疾病包括左结肠（32.5%）、右结肠（30.0%）和直肠（37.5%）。

先前接受的治疗线的中位数为2条，范围为1至6条。80%的患者以前接受过至少2种治疗，45.0%的患者以前至少接受过3种治疗。所有患者均接受过奥沙利铂治疗，90%的患者接受过伊立替康治疗。此外，97.5%的患者曾接触过氟嘧啶，92.5%的患者接受过抗VEGF治疗，27.5%的患者接受了瑞戈非尼（Stivarga）和/或三氟吡啶/替吡拉西（Lonsurf）和/或者弗鲁奎尼（Elunate）治疗。

其他疗效数据显示，92.5%的患者使用加索拉昔布联合西妥昔单抗后靶病变减少。

关于安全性，85.0%的患者出现了与加索拉昔布相关的任何级别的不良反应（AE），100%的患者出现与西妥昔单抗相关的任何级不良反应；2.5%和12.5%的患者的疗效分别为3级。没有患者出现4/5级治疗相关AE（TRAE）。

在10.0%的患者中，TRAE导致garsorasib和17.5%的患者使用西妥昔单抗的药物中断。徐指出：“剂量中断是短暂的，大多数患者都恢复了治疗。”。分别有7.5%和2.5%的患者需要减少药物使用并停用西妥昔单抗。没有发生死亡事件。

所有经历过联合用药的患者都经历了TRAE，12.5%的患者的疗效为3级。至少10%的患者中最常见的TRAE是皮疹（任何级别，70.0%；3级，5.0%）、天冬氨酸转氨酶升高（32.5%；0%）、丙氨酸转氨酶升高（25.0%；0%，皮肤干燥（10.0%；0%）和恶心（10.0%，0%）。

徐总结道：“联合用药和单独用药的安全性没有显著差异。”。