PARP抑制剂(PARPi)有哪些？治疗卵巢癌效果如何？

卵巢癌 （OC） 是全球第八大常见恶性肿瘤，每年有 313,959 例病例和 207,252 例死亡。虽然在妇科癌症中，其发病率仅次于宫颈癌和子宫癌，但其死亡人数更多。 病因特异性的5年生存率从IV.期的20%和III.期的40%到II.期的70%和I.期的90%不等。尽管 >80% 的病例是散发的，并且没有已知的遗传易感性，但约 15-20% 的患者具有种系突变。半数患者存在同源重组修复（HRR）通路相关基因的改变，HRR通路是一种重要的DNA损伤反应（DDR）通路。

那么PARP抑制剂(PARPi)有哪些？治疗卵巢癌效果如何？

目前，三种PARPi（奥拉帕尼、尼拉帕尼和鲁卡帕尼）可作为新诊断OC患者初始铂类化疗后的维持治疗。 总结了一线维持PARPi的主要试验。在 SOLO1/GOG 3004 试验中，具有种系或体细胞 BRCA 突变的晚期 OC（CR/PR 铂类化疗后）患者被随机分配至奥拉帕尼组 300 mg，每日两次或安慰剂组，最长可达 2 年。初步结果显示PFS显著改善（56.0个月 vs. 13.8个月;HR 0.33,95% CI 0.25–0.43;p < 0.001）。 在7年的随访期后，最近的更新显示OS获益显著，服用奥拉帕尼的患者中有67.0%仍然存活，而服用安慰剂的患者中有46.5%仍然存活（HR 0.55,95%CI 0.40-0.76;p = 0.0004）。

在 PRIMA 试验中，PR/CR 后晚期高级别浆液性或子宫内膜样 OC 接受铂类化疗的患者被随机分配至尼拉帕尼组 300 mg，每日一次（如果体重 <200 kg，血小板计数<77,150/mm 000，或两者兼而有之，则为 3 mg，每日一次）和安慰剂组长达3 年。该试验排除了PDS后没有明显残留病灶的患者。中位随访13.8个月时，总体人群的中位PFS有显著改善（13.8个月 vs. 8.2个月;HR 0.62,95% CI 0.50–0.76）、HRD 阳性（21.9 个月 vs. 10.4 个月;HR 0.43,95% CI 0.31–0.59）和 HRD 阴性（8.1 个月 vs. 5.4 个月;HR 0.68,95% CI 0.49–0.94）亚组。OS数据尚不成熟，但所有亚组都有改善OS的趋势。

在ATHENA-MONO试验中，PR/CR后晚期高级别OC患者接受铂类化疗后被随机分配至rucaparib 600 mg，每日两次，持续长达2年，或安慰剂组。中位随访24个月时，rucaparib组的中位PFS得到改善（20.2个月 vs. 9.2个月;HR 0.52,95% CI 0.40–0.68）和 HRD 阳性（28.7 个月 vs. 11.3 个月;HR 0.47,95% CI 0.31–0.72）和 HRD 阴性亚组（12.1 个月 vs. 9.1 个月;HR 0.65,95%CI 0.45–0.95）。

PAOLA-1 研究旨在探讨在晚期 OC 化疗加贝伐珠单抗标准治疗中加用奥拉帕尼维持治疗的作用。在该试验中，铂类化疗后接受 CR/PR 的 III/IV 期高级别浆液性或子宫内膜样 OC 患者和贝伐珠单抗继续贝伐珠单抗治疗，并被随机分配至奥拉帕尼 300 mg，每日两次或安慰剂组，持续长达 2 年。中位随访22.9个月时，奥拉帕尼联合贝伐珠单抗组的PFS在总体人群中显著改善（22.1个月 vs. 16.6个月;HR 0.59,95% CI 0.49–0.72）和 HRD 阳性亚组（37.2 个月 vs. 17.7 个月;HR 0.33,95% CI 0.25–0.45），但 HRD 阴性（16.6 个月 vs. 16.2 个月;HR 1.0,95%CI 0.75–1.35）亚组。

尽管OS数据仍不成熟，但最近的更新表明HRD阳性亚组的OS有所改善（65.5个月 vs. 48.8个月;HR 0.62,95% CI 0.45–0.85），但在总体人群中没有（47.3 个月 vs. 41.5 个月;HR 0.92,95%CI 0.76–1.12）。在该试验中，与 SOLO1 相比，患者的疾病负担可能更高，因为 IV 期患者占总人口的 30%（与 SOLO17 相比为 1%），35%（与 22%）在手术后有残留的肉眼病变，几乎一半（与 37%）的患者接受了 NACT。

此外，由于没有仅使用奥拉帕尼维持治疗的对照组，在这种情况下，在奥拉帕尼的基础上加用贝伐珠单抗的作用很难确定。

PARPi维持治疗在BRCA突变和HRD阳性患者中一直显示出更高的获益，甚至在HRD熟练的患者中也是如此，尽管这更为温和。尽管在PRIMA试验中观察到接受尼拉帕尼维持治疗的HRD阴性人群获益，但与HRD阳性人群相比，获益程度较低（HR 0.43 vs. 0.68）。

同样，在ATHENA-MONO试验中，在HRD阴性亚组中观察到rucaparib的益处（HR 0.47 vs. 0.65）。应该注意的是，在所有这些试验中，如果患者对铂类有明显的益处，则有资格参加——这种功能性预测生物标志物非常重要，可能会影响 HRD 状态的预测价值，尤其是在同源重组熟练 （HRP） 环境中。

因此，对于初始铂类治疗有反应的晚期 OC 患者，建议使用 PARPi 作为维持治疗。奥拉帕尼推荐用于体细胞或种系BRCA突变患者，而奥拉帕尼联合贝伐珠单抗推荐用于HRD阳性患者。尼拉帕尼和鲁卡帕尼可用于BRCA或HRD状态。然而，最佳的维护持续时间尚不清楚。奥拉帕尼±贝伐珠单抗和鲁卡帕尼的维持治疗研究长达2年，而尼拉帕尼的维持治疗时间为3年。 如果患者在一线治疗中未接受维持性PARPi治疗，则在复发时铂类治疗有效后，应考虑给予PARPi治疗。

值得注意的是，70-80% 的晚期口服避孕药患者对初始铂类治疗有反应，而其余对一线铂类治疗无反应的患者预后较差。因此，由于被排除在临床试验之外而缺乏数据，因此此类患者的选择有限。贝伐珠单抗同时使用和维持治疗是亚减瘤和晚期疾病患者以及 HRP 患者的重要药物。根据目前的数据，晚期疾病或高危患者理想情况下应该能够同时使用贝伐珠单抗和 PARPi，特别是如果他们有 BRCA 突变或 HRD。