艾伏尼布的效果如何？

异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）的体细胞突变发生在6-10%的急性髓系白血病患者中，导致肿瘤发生。Ivosidenib是一种强效的突变型IDH1（mIDH1）口服靶向抑制剂，在早期研究中显示出持久的反应。 Ivosidenik最近被欧盟委员会批准用于治疗IDH1突变型（mIDH1AML）成年患者。

Ivosidenib在mIDH1复发/难治性MDS1中的作用

一项针对mIDH1血液系统恶性肿瘤患者的I期伊沃西替尼试验（NCT02074839）的亚研究分析发现，12名R/R MDS患者每天接受一次500 mg伊沃西替尼治疗，结果令人鼓舞。基于这些疗效和安全性数据，纳入了其他R/R MDS患者。主要终点是安全性、耐受性和临床活性（完全[CR]和部分反应[PR]）。

总共包括19名患者，中位年龄为73岁。在这些患者中，78.9%为男性。在筛查时，73.1%的患者的国际预后评分系统评分>3。治疗的中位持续时间为9.26个月（范围为3.3–78.8个月）。42.1%的患者发生治疗相关不良事件，15.8%的患者发生严重不良事件；然而，没有TRAE导致治疗中断。有两名患者因治疗突发不良事件（TEAE）而停止治疗；然而，这些不被认为是TRAE。在TRAEs患者中，两名患者出现2级分化综合征，一名患者经历2级皮肤感染。

在18名可评估的患者中，CR和ORR分别达到38.9%和83.3%。44.4%的患者实现了骨髓CR（mCR），其中50%的患者在≥1个谱系中有血液学改善。所有具有R132C变体的患者（n=9）都经历了CR或mCR。在基线时，71.4%和75%的红细胞或血小板依赖性患者实现了输血独立性（TI），在数据截止时，81.8%和100%的患者继续存在TI。

ASXL1和SRSF2是最常见的共突变，分别在8名患者中发现。8例和6例SRSF2和ASXL1共突变患者分别获得CR或mCR。两名TP53突变患者分别获得CR和mCR，反应持续时间（DoR）分别为65.3和70.9个月。

伊沃西替尼的特殊反应者

在同一伊沃西替尼I期研究（NCT02074839）的另一个子集分析中，分析了每天接受一次500 mg伊沃西替尼治疗并在血液学部分恢复（CRh）>12个月内达到CR或CR的mIDH1 R/R AML患者（n=20）。

在20名被认为有特殊反应的患者中，有7名患者被排除在外，因为他们接受了造血干细胞移植（HSCT）。在剩下的13名患者中，23.1%的患者年龄>75岁，30.8%的患者之前至少接受过两次治疗。中位反应持续时间（DoR）为42.6个月，这些特殊反应者未达到中位OS。48个月时估计OS为67.1%，中位无事件生存期为44.4个月。13名患者中有5名复发：4名患者在12-24个月内复发，1名患者在31个月后复发。DNMT3A、ASXL1、SRSF2和JAK2是在异常应答者中发现的最常见的共突变。5名患者有剪接因子突变，没有一名患者有FLT3或RTK途径突变。一名NPM1患者出现异常反应，一名患者出现TP53（变异等位基因频率[VAF]3.6%）突变。11例患者出现IDH1 R132C突变。

与具有>1个共突变的应答者（n=6；DoR 15个月）相比，具有0-1个共突变（n=7）的异常应答者具有更长的DoR（未达到中值DoR）。共突变的中位数为1（范围，0-6），mIDH1变异等位基因频率（VAF）的中位数为25%（范围，10-50%）。大多数例外应答者（61.5%）实现了突变清除（VAF<0.02-0.04%），尽管有3名患者的持续VAF＜1%，2名患者的持久VAF≥1%。

伊沃西替尼的疗效和安全性更新——AGILE研究

这是一项全球、双盲、随机、安慰剂对照的III期试验（NCT03173248），针对新诊断的mIDH1 AML患者，这些患者不符合强化诱导化疗的条件。患者接受500 mg伊沃西替尼或安慰剂，每天一次，加上阿扎胞苷（AZA）75 mg/m2，为期7天，周期为28天。更新的分析侧重于AGILE研究对OS、TI、血细胞计数恢复和安全性的长期随访。

总体而言，伊沃西替尼+AZA组和安慰剂+AZA治疗组分别有73名和75名患者。在28.6个月的中位随访中，伊沃西替尼+AZA的中位OS优于安慰剂+AZA（29.3个月[95%CI，13.2–未达到]，而7.9个月[95%CI，4.1–11.3]；危险比[HR]，0.42；p<0.001）。12、24和36个月的OS发生率如图1所示。

据报道，与安慰剂+AZA组相比，伊沃西替尼+AZA组分别有50.7%和77.3%的患者死亡。

在伊沃西替尼+AZA治疗期间，血红蛋白、血小板和中性粒细胞水平恢复并稳定。血红蛋白水平从基线（88.8 g/L）增加到稳定前的第8周期。平均血小板计数从基线（72.7 x 109/L）增加到第8周（171.9 x 109/L），之后保持稳定。中性粒细胞平均计数也从基线（0.98 x 109/L）增加到第4周（4.36 x 109/L），然后继续稳定在正常范围内。

此外，与安慰剂相比，伊沃西替尼+AZA组患者的TI发生率更高。在伊沃西替尼+AZA组中，70.6%的患者TI也得到了维持。

输血独立性定义为研究治疗开始后至研究治疗结束时或之前至少56天不输血+28天，或疾病进展，或确诊复发，或死亡或数据中断，以较早者为准。

伊沃西替尼+AZA组的患者血液学不良事件没有显著增加。与安慰剂+AZA组相比，伊沃西替尼+AZA治疗组发生的发热性中性粒细胞减少症事件较少。与安慰剂+AZA组相比，伊沃西替尼+AZA治疗组91.7%和95.9%的患者发生≥3级TEAE。与安慰剂+AZA组相比，依沃西替尼+AZA治疗组的TEAE分别导致18.1%和8.1%的患者剂量减少，26.4%和25.7%的患者停药。与安慰剂+AZA组相比，任何级别的肺炎（23.6%对32.4%）、感染（34.7%对51.4%）、≥3级的肺炎（22.2%对29.7%）和感染（22.2%比31.1%）发生率较低。