MET靶向治疗NSCLC Harboring MET外显子14跳跃突变

MET外显子14跳跃突变被认为是NSCLC中的一种独立驱动突变，通常与其他驱动因素（如EGFR、间变性淋巴瘤激酶[ALK]、c-ros癌基因1[ROS1]）相互排斥，并与不良预后相关。MET外显子14跳跃突变代表了NSCLC的一种临床上独特的分子亚型，有助于患者分层进行个性化治疗。靶向治疗NSCLC中MET外显子14跳跃突变的许多进展正在报道中。

克唑替尼单药治疗

克唑替尼是一种多靶向小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），专门针对ALK、ROS1和MET。然而，它也是ALK和ROS1的有效抑制剂。它竞争性地抑制ALK磷酸化并改变下游信号转导，从而导致G1/S期细胞周期停滞和凋亡。克唑替尼对MET外显子14跳过改变或MET扩增的肿瘤的疗效尚未在大量人群中报道。Drillon等人进行了第一阶段PROFILE 1001研究（n = 69），并报道了克唑替尼对携带MET外显子14跳跃性改变的晚期NSCLC患者的疗效（中位PFS[mPFS]7.3个月；客观有效率[ORR]32%），并表明克唑替尼可抑制MET仍然是MET外隐子14改变的NSCLC的治疗选择。

替泊替尼单药治疗

特波替尼是一种选择性MET抑制剂，可破坏MET信号转导途径，并表现出潜在的抗肿瘤活性。本分析中只有一项研究报告了替波替尼单药治疗MET外显子14改变的NSCLC患者。VISION是Paik等人的一项II期试验，评估了替波替尼500 mg每日一次（OD）对152名MET外显子14改变的NSCLC患者的持久临床活性，其中99名患者接受了至少9个月的随访。作者报告称，约有一半患者的替波替尼与部分反应有关，独立审查委员会（IRC）审查的总体反应率为46%（95%置信区间[CI]36-57），研究者评估的总体响应率为56%（95%可信区间45-66）。PFS和OS分别为8.5个月和17.1个月。这些发现导致2020年3月日本监管部门批准了替波替尼在MET外显子14跳跃突变中的作用。

 Capmatinib单一疗法

Capmatinib是一种选择性小分子MET抑制剂，通过阻断MET磷酸化来阻止MET信号通路下游效应物的激活。Wolf等人进行了一项II期研究（几何单体-1研究），涉及携带MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者，这些患者根据以前的治疗方法被分配到队列中。作者报告称，患有MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者，如果已经接受了一到两种治疗，每天两次接受400 mg卡替尼片剂（BID），则其总体缓解率为41%（28/69），mPFS为5.2个月。治疗幼稚的患者表现出的总体缓解率和PFS分别为68%（19/28）和12.4个月。

 Savolitinib单一疗法

Savolitinib是MET受体的抑制剂，通过以三磷酸腺苷竞争的方式破坏MET信号转导途径来抑制MET的激活，从而抑制肿瘤中的细胞生长。最近，Lu等人[进行了一项多中心II期试验，以评估沙维替尼600和400 mg治疗MET外显子14改变的NSCLC（n = 70）。在这些患者中，25例患有肺肉瘤样癌（PSC），这是一种罕见的侵袭性NSCLC亚型，45例患有其他NSCLC组织学。主要终点是ORR（通过IRC评估），在肿瘤反应可评估集中评估，在完整分析集中进行敏感性分析。

Savolitinib在MET外显子14阳性NSCLC患者中显示出令人鼓舞的ORR，这两种情况都在肿瘤反应可评估组中（N = 61；ORR 49.2%[95%CI 36.1–62.3]）和完整分析集中（N = 70；ORR 42.9%[95%CI 31.1-55.3]）。无论病理亚型（其他NSCLC的ORR为44.4%，PSC为40.0%）或前一治疗线（后一治疗线的ORR 40.5%，治疗初期患者的ORR 46.4%），Savolitini都表现出相似的肿瘤反应。一项事后分析发现，沙瓦利替尼也能充分控制脑转移。

总体而言，MET外显子14跳跃突变定义了NSCLC的一种特殊基因组亚型，现有证据表明，MET选择性TKIs有可能比非选择性TKIs提供更好的临床结果。