Tivozanib （AV-951）治疗肾癌的效果如何？

替伏扎尼（AV-951）是一种非常有效和选择性的口服泛VEGFR TKI，对三种VEGFR（VEGFR-1，0.21 nM；VEGFR-2，0.16 nM，VEGFR-3，0.24 nM）中的每一种都具有皮摩尔效力，这导致相对于其他激酶对VEGFR具有高选择性。

一项2期随机停药试验涉及局部晚期或转移性肾细胞癌患者（其中83%患有透明细胞肾细胞癌，73%接受过肾切除术），评估了1.5 mg/天的替沃扎尼开放标签治疗16周，之后肿瘤变化<25%的患者被随机分为12周的替沃扎尼或安慰剂治疗。初步结果表明，在所有接受治疗的患者中（N = 272），tivozanib与27%的ORR和11.8个月的中位PFS相关。在接受过肾切除术的透明细胞RCC患者中（n = 176），ORR为32%，中位PFS为14.8个月[20•]。在随机接受双盲治疗的患者中，随机接受替沃扎尼治疗的患者的中位PFS更长（n = 58；12.1个月）与安慰剂（n = 53；6.3个月），在tivozanib组治疗12周后无进展的患者比例显著增加（P = 0.003）。

在服用安慰剂的29名进展性疾病患者中，26名患者交叉使用开放标签替沃扎尼，24名患者出现反应或病情稳定。在>20%（任何级别）中观察到的最常见的不良事件是高血压（50%）和发音困难（22%）；胃肠道事件、疲劳和手足综合征的发生率较低。3级不良事件包括高血压（8%）和乏力（2%）；另有1%的患者出现4级高血压。

正如在RCC中批准的药物所观察到的那样，与未接受治疗的患者相比，在接受治疗期间经历高血压的患者对tivozanib的反应和中位PFS更高。一项正在进行的开放标签3期试验（TIVO-1）比较了接受肾切除术的晚期透明细胞RCC的治疗初期或细胞因子预处理患者的tivozanib与索拉非尼（ClinicalTrials.gov标识符：NCT01030783）。

一项正在进行的1期研究的初步结果评估了替沃扎尼与雷帕霉素（mTOR）抑制剂的哺乳动物靶点替西罗莫司在转移性RCC患者中的组合。在每种药物的全剂量（替沃扎尼1.5 mg/天和替西罗莫司25 mg/周）下，该组合耐受性良好，没有观察到剂量限制毒性，也没有证据表明替沃扎尼布和替西罗莫司之间存在药代动力学相互作用。

临床活动令人鼓舞，截至截止日期，16名患者中有2名已确认部分缓解，8名患者病情稳定超过10周。3级不良事件包括血小板减少、疲劳/乏力、高血压和皮疹，各有1名患者（6%）报告。替沃扎尼是第一个在两种药物的全剂量和时间表下与mTOR抑制剂安全联合的TKI。一项评估tivozanib与依维莫司联合用药的研究正在进行中（ClinicalTrials.gov标识符：NCT01058655）。

Tivozanib目前也在其他癌症类型的患者中进行评估，包括对NSCLC患者的Tivozanib单药治疗的1期研究（ClinicalTrials.gov标识符：NCT00826878），对晚期或转移性癌症乳腺癌患者的tivezanib联合紫杉醇的1期研究（ClinicalTrials.gov标识：NCT00717340），以及tivozanib与FOLFOX6联合治疗晚期结直肠癌和其他胃肠道癌症患者的1期研究（ClinicalTrials.gov标识符：NCT00660153）。