与（sotorasib ）amg510相比，阿达格拉西布的疗效如何？

G12C突变约占NSCLC的13%，占结直肠癌的3-5%，占其他癌症类型的1-2%。对NSCLC中KRAS突变的基因组分析表明，G>A转换在从未吸烟的人中越来越多，而G>T倒置在被诊断为肺癌的当前和以前的吸烟者中很常见相比之下，KRAS突变在肺鳞状细胞癌（<1-5%）和小细胞肺癌（1-2%）中不太常见在其他类型的癌症中，KRAS突变出现在大约97%的胰腺癌和52%的结直肠癌中，并且在这些肿瘤类型中已经观察到一些反应，尽管一致性各不相同。sotorasib （AMG510） 的 II 期数据显示总缓解率 （ORR） 为 37.1%。Adagrasib （MRTX849） 在一项早期研究中证明了 45% 的 ORR。那么与（sotorasib ）amg510相比，阿达格拉西布的疗效如何？

索托拉西布\amg510

美国食品药品监督管理局批准索托拉西布是最近美国食品药品管理局批准临床活性药物速度的一个显著例子。索托拉西布的I期研究于2018年8月通过CodeBreak 100研究（NCT#03600883）启动。2019年提交的I期研究的初步结果显示，10名KRAS G12C突变型NSCLC患者中有5名患者对索托拉西布有部分反应（PR），4名患者通过研究者审查获得了90%的疾病控制率的稳定疾病（SD）。在18例KRAS G12C突变型癌症（CRC）患者中，13例达到SD27。约66.1%的患者报告了治疗中的不良事件，包括恶心和腹泻。18.6%的入选患者报告了一个或多个3级或更高级别的AE，这些AE被认为与治疗有关。该药物的平均消除半衰期确定为5.5 h.剂量增加范围从180 mg至960 mg，并且在所评估的所有剂量水平中都观察到反应。

2020年，提交了59名可评估NSCLC患者的最新结果，其中19/59名患者实现了PR（32.2%的ORR），33/59名患者达到了SD（88.1%的DCR）。在59名患者中，34人在960岁时接受了治疗 mg，ORR为35.3%，DCR为91.2%。在结直肠癌癌症中，42名患者中有3人达到PR（ORR 7.1%），另有28/42人达到SD（DCR 73.8%）。评估了28名诊断为NSCLC或癌症以外癌症的患者，其中4人达到PR，17/28人达到SD。在NSCLC队列中，中位无进展生存期（PFS）为6.3个月，在结直肠癌癌症队列中，PFS为4.0个月。

在2021年提交的一个更成熟的II期队列中，126名既往接受过治疗的NSCLC患者被纳入并提交，其中124人符合中央审查的反应条件。结果显示ORR为37.1%，包括43个部分应答和3个完全应答。疾病控制率为80.6%。中位缓解期为10.0个月，中位无进展生存期为6.8个月。该数据于2021年2月16日获得美国食品药品监督管理局的优先审查，比较索托拉西布与多西他赛对KRAS G12C突变型NSCLC患者疗效的3期临床研究正在积极进行。

最近发表了对126名II期NSCLC患者队列的最新分析。在更新的分析中，总体应答率保持在37.1%，尽管其中一个部分应答转化为完全应答。更新的分析提供了第一份使用选择性KRAS G12C抑制剂治疗的NSCLC患者的总生存率报告。中位总生存期估计为12.5个月，与该疾病背景下的历史基准相比是有利的（即，在REVEL研究中，多西他赛联合瑞莫单抗的总生存期为10.5个月）。亚组分析表明，不同亚组（包括既往治疗系列和既往治疗史）的总反应和总生存率的益处是一致的。第二阶段和第三阶段的开发以960 mg剂量，尽管赞助商已经宣布他们将对索托拉西布240进行随机研究 mg与索托拉西布960 mg，作为美国食品药品监督管理局上市后要求的一部分。

阿达格拉西布\Adagrasib

在KRYSTAL-01（NCT#03785249）中，I/Ib和II期试验（n = 79）为了研究阿达格拉西布的疗效，大多数患者被纳入600人的剂量队列 mg，每日两次，尽管剂量高达1200 mg，每日两次。在I/Ib期和II期NSCLC患者的联合队列中（n = 51）接收600 mg，每日两次，45%达到PR，51%达到SD，DCR为96%。在18名癌症大肠癌患者的联合队列中，他们接受了600 mg，每日两次（n = 18） 17%达到PR，78%达到SD，总疾病控制率为94%。在患有其他类型肿瘤（非NSCLC、非CRC）的患者中，给药600 mg，每日两次（n = 6） ，ORR被确定为67%，其中一个反应未得到证实，所有患者在数据截止时仍在接受治疗。阿达格拉西布的半衰期被确定为~24 h.结合所有入选患者进行安全性分析，85%的临床试验患者出现AE，30%出现3-4级，2%出现5级不良事件。在致命事件中，一名患者出现心力衰竭，另一名患者发生肺炎。

索托拉西布和阿达格拉西布的探索性分析分析了同时发生的改变对疗效的影响。对于索托拉西布，在22名有STK11突变且无KEAP1突变的KRAS G12C患者中观察到50%的ORR 。然而，在KRAS G12C、STK11、KEAP1三重突变的13例患者中，ORR为23%。对于阿达格拉西布，在14名KRAS G12C/STK11共改变的患者中观察到64%的ORR（而在30名KRAS G1 2C突变体/STK11野生型患者中为33%）。目前还没有描述阿达格拉西布STK11亚群中KEAP1的分析。STK11联合改变观察到的疗效信号可能为一线NSCLC或联合方法的评估提供机会。KRAS G12C抑制可能是伴有STK11突变的患者的一种有利方法，因为根据回顾性研究，这些患者可能代表对PD-1治疗反应不佳的人群。