伊布替尼/Venetoclax联合用药在一线CLL中作为MRD指导方案显示PFS、OS益处

在3期FLAIR试验中观察到，当用作最小残留疾病（MRD）指导的治疗方法时，与氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗（Rituxan；FCR）相比，伊布替尼（Imbruvica）联合venetoclax（Venclexta）改善了治疗初期慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的无进展和总生存率（OS）。

在2023年ASH年会上提交的数据显示，在43.7个月的中位随访中，97.2%（95%CI，94.1%-98.6%）的患者在研究方案中保持无进展，而在FCR（HR，0.13；95%CI，0.07-0.24；P<.0001）中，有76.8%（95%CI，70.8%-81.7%）的患者保持无进展。

在43.0个月的中位随访中，2.0%的患者死于伊布替尼/venetoclax，而接受FCR的患者为7.0%（HR，0.31；95%CI，0.15-0.67；P<.005）。

各生物学亚组的PFS也有所改善，包括未突变IGHV患者（3年PFS发生率，分别为98.3%和70.9%，伊布替尼/维奈托克拉斯组与FCR组；HR，0.07；95%CI，0.02-0.19；P<.001）、ATM（11q）缺失（100%和68.3%；P<0.001）、12三体（94.5%和74.1%；HR，0.20；95%CI：0.06-0.67；P=0.002），和13q缺失（95.3%vs 74.5%；HR，0.20；95%CI，0.08-0.48；P<.001）。突变型IGHV患者使用伊布替尼/维奈托克拉斯和FCR的结果相似，3年PFS率分别为94.3%和88.8%（HR，0.54；95%CI，0.21-1.38；P=.199）。

利兹教学医院NHS信托基金会血液学家顾问Peter Hillmen博士在一份数据介绍中表示：“伊布替尼加venetoclax的良好结果表明，根据个人MRD反应指导治疗持续时间可以最大限度地提高疗效。”。

为了有资格入选，患者必须年满75岁或以下，之前患有未经治疗的CLL，需要根据国际工作组CLL标准进行治疗。他们还必须适合接受FCR治疗。如果患者先前接受过CLL治疗，有Richter氏转化史，FISH检测TP53缺失超过20%，同时服用华法林或等效药物，或有症状的心力衰竭或心绞痛，则将其排除在入选名单之外。

2017年7月至2021年3月，英国96个中心共有523名CLL患者入选。主要终点是伊布替尼/维奈托克拉斯与FCR的PFS。次要终点包括OS、MRD、安全性和毒性。

将239名患者随机分为每天24 mg/m2的氟达拉比加每天150 mg/m2的环磷酰胺治疗5天，每次375 mg/m2的利妥昔单抗治疗1个周期，然后在第2至第6个周期中500 mg/m2。Hillmen指出，在过去的20年里，英国一直使用6个周期作为FCR的常规时间表，并补充说，由于累积毒性，很难完成6个周期。

二百五十二名患者接受了2个月的伊布替尼导入，每天420毫克，然后每天添加400毫克的venetoclax，根据MRD，这可能会持续2到6年。Venetoclax从20 mg开始每周升级。值得注意的是，研究组的治疗时间是研究人员认为MRD阴性所需时间的两倍。

Hillmen说：“我们从开始治疗后1年开始，每6个月检测一次外周血。”。“如果一名患者的血液MRD结果呈阴性，3个月后会重复。如果再次呈阴性，我们将在3个月前重复血液和骨髓。如果全部呈阴性，第一次外周血被用作患者呈阴性的时间，[我们]将[治疗]时间增加了一倍。”

关于安全性，Hillmen指出，在血液和淋巴系统疾病（分别为31%和5.2%的ibrutinib/venetoclax和FCR）、心脏疾病（0.4%和10.7%）、一般疾病和给药部位疾病（5%和1.6%）、代谢和营养疾病（0%和4%）以及眼部疾病（0%对2.4%）方面，手臂之间存在显著差异。

在伊布替尼/venetoclax和FCR组中观察到的其他不良反应分别包括感染和感染（18.8%对22.2%）、胃肠道疾病（7.9%对3.6%）、肿瘤（2.1%对2.4%）、呼吸、胸部和纵隔疾病（2.5%对1.6%）、肌肉骨骼和结缔组织疾病（1.3%对2.4%），以及神经系统疾病（0.8%对2%）。

继发性恶性肿瘤更常见的是FCR（n=39）和ibrutinib/venetoclax（n=17），每100人-年的癌症发病率分别为5.4（95%CI，5.11-56.68）和2.6（95%CI，2.40-2.79）。最常见的恶性肿瘤包括基底细胞癌/鳞状细胞癌（分别为16例和13例FCR和ibrutinib/venetoclax）、骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病（8例和1例）、淋巴瘤（5例和3例）和前列腺/其他泌尿系统肿瘤（5例对1例）。

Hillmen总结道：“这是第一项试验，表明MRD引导的治疗方法在PFS和OS方面都比化疗具有显著优势。”。

希尔曼说，第三阶段试验的结果预计将于2024年公布。