KRAS G12C抑制剂在局部晚期或转移性结直肠癌中疗效如何？

KRAS G12C突变在局部晚期或转移性结直肠癌中有多常见？

KC RAS 突变总体上在结直肠癌 （CRC） 中很常见，影响近 50% 的患者。KRAS公司G12C突变不太常见，几项队列研究显示患病率在2.8%至3.2%之间。KRAS公司G12C突变在女性中比在男性中更常见。尽管KRAS G12C突变的CRC仅代表CRC的一小部分亚型，但它仍然是一种具有临床重要性的亚型。 

晚期RAS突变CRC患者的标准治疗方法是什么？

 当我们看到患有转移性或不可切除的 CRC 患者时，如果患者有任何类型的 RAS 突变，我们会坚持基本的细胞毒性方案，例如亚叶酸、5-氟尿嘧啶 （5-FU） 和奥沙利铂 （FOLFOX） 或亚叶酸、5-FU 和伊立替康 （FOLFIRI）。我们通常将该方案与血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）抑制剂（如贝伐珠单抗）联合使用。RAS突变的存在是抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗的阴性预测生物标志物，因此我们不对这些患者使用西妥昔单抗（Erbitux，Lilly）或帕尼单抗（Vectibix，Amgen）联合化疗。我们还在努力在符合条件的患者中靶向KRAS G12C突变。 

现目前哪些KRAS G12C抑制剂正在开发中？

KC 开发中进展最快的 2 种 KRAS G12C 抑制剂是 sotorasib（Lumakras、Amgen）和 adagrasib。Sotorasib 已获得美国食品药品监督管理局 （FDA） 批准用于治疗非小细胞肺癌 （NSCLC），adagrasib 已获得用于 NSCLC 的突破性疗法认定。这两种药物均未被批准用于结直肠癌。此外，研究人员正在开发称为G12X抑制剂的药物，其中G12X是指除G12C之外的其他突变，例如G12D。如果这些药物被证明是有效的，它们有可能用于更多的患者。 

sotorasib 和 adagrasib 之间有什么有意义的区别吗？

sotorasib 和 adagrasib 都是不可逆的 KRAS G12C 抑制剂，在其无活性的二磷酸鸟苷 （GDP） 结合状态下选择性地与 KRAS G12C 结合。代理之间存在一些细微的差异。例如，adagrasib 的半衰期比 sotorasib 长，分别为 23 小时和 5 小时。此外，adagrasib 可能比 sotorasib 更擅长穿透中枢神经系统。虽然这些药物尚未进行头对头比较，但它们之间存在一些轻微的药效学和药代动力学差异。 

CodeBreaK 100临床在CRC患者中的结果？

KC CodeBreaK 100 是一项单臂 2 期研究，针对具有 KRAS G12C 突变的任何类型的晚期实体瘤患者。该研究纳入了 62 例在使用 5-FU、奥沙利铂和伊立替康后进展的 CRC 患者。患者每天接受 960 毫克的 sotorasib，直到疾病进展、出现不可接受的副作用、撤回同意或死亡。主要终点是盲法独立中心评价的客观反应。共有6例患者出现客观缓解，客观缓解率为9.7%（95%CI，3.6-19.9）。所有回答都是部分的，没有完整的回答。疾病控制率很高，约为82%。治疗反应的中位时间为几个月，因此这些患者很快就对治疗产生了反应。令人失望的发现是，反应持续时间相对较低，约为4.2个月。所以这个代理可以工作，但它没有我们希望看到的响应持续时间。该研究确实表明，sotorasib 的耐受性相当好，10% 的患者出现 3 级不良事件，2% 的患者出现 4 级不良事件。最常见的 3 级不良事件是腹泻，单一的 4 级不良事件是血肌酸磷酸激酶升高。 

正在进行的KRYSTAL-1试验的临床数据

KC Weiss 在 2021 年欧洲肿瘤内科学会 （ESMO） 年会上发表的 KRYSTAL-1 试验产生了令人兴奋的结果。在这项 1/2 期篮子试验中，招募了具有 KRAS G12C 突变的晚期实体瘤患者，CRC 患者接受了 adagrasib 作为单一疗法或与西妥昔单抗联合治疗。在接受 adagrasib 单药治疗且临床活性可评估的 45 例患者中，缓解率约为 22%。我们不喜欢进行跨试验比较，但这比我们在 CodeBreaK 100 中看到的 9.7% 的响应率要高一些。该试验的疾病控制率也很高，为87%。中位缓解持续时间为4.2个月，治疗缓解时间为5.6个月。在接受阿达格司单药治疗的所有 46 例患者中，3 级或 4 级不良事件发生率为 30%，包括腹泻和其他胃肠道副作用。 

当adagrasib与西妥昔单抗联合使用时，28例临床活性可评估的CRC患者的缓解率几乎翻了一番，达到43%。此外，疾病控制率上升到100%。32例接受阿达格西联合西妥昔单抗治疗的患者的治疗反应时间略短于阿达格西单抗单药治疗，为1.3个月，3级或4级不良事件发生率为16%。这些数据令人兴奋，因为它们首次表明KRAS G12C抑制剂可以与抗EGFR疗法联合使用。因此，对这种组合的其他研究正在进行中。