阿达格拉西布Krazati (MRTX-849)是如何工作的，它有效吗？

阿达格拉西布（MRTX849）是一种强效的口服小分子KRASG12C共价抑制剂，在其无活性的GDP结合状态下不可逆地选择性结合KRASG12C。阿达格拉西伯具有良好的特性，包括半衰期长（23小时）、剂量依赖性药代动力学，和中枢神经系统（CNS）渗透。阿达格拉西布在KRASG12C突变实体瘤患者中具有临床活性，包括NSCLC、结直肠、胰腺。

来自KRYSTAL-1研究（NCT03785249）的注册II期队列（N=116；队列A）的数据表明，KRASG12C突变NSCLC患者的客观有效率（ORR）为43%，在多个临床前中枢神经系统转移模型中导致肿瘤消退和延长生存期。

此外，在NSCLC患者中也观察到了临床活性，这些患者都是经过治疗的、稳定的中枢神经系统移植和活跃的、未经治疗的中枢神经系转移。此外，阿达格拉西布已证明具有可控的安全性。

最近被美国食品和药物管理局批准用于治疗携带KRASG12C突变的NSCLC，这些NSCLC之前至少接受过一次全身治疗。2022年12月21日，阿达格拉西布被纳入NCCN肿瘤临床实践指南（NCCN指南）非小细胞肺癌癌症，作为KRASG12C突变的晚期NSCLC的后续治疗建议为2A类。此外，阿达格拉西布的上市申请正在接受欧洲药品管理局的审查。

阿达格拉西布的有效性

Adagrasib 是一种强大的口服小分子共价抑制剂，与KRASG12C半胱氨酸 12 残基结合，将蛋白质锁定在其无活性的 GDP 结合构象中，从而阻断 KRAS 依赖性信号传导并在肿瘤模型中发挥抗肿瘤功效。

KRAS G12C抑制剂adagrasib显示出有希望的活性，不仅抑制了肺部的癌症生长，而且抑制了KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的脑转移。

KRYSTAL-1试验的Ib期队列研究结果代表了KRAS G12C抑制剂在脑转移中抗肿瘤活性的首次前瞻性数据，为该药物的疗效提供了持续的证据。

靶向治疗显示颅内疾病控制率为90%。此外，研究人员观察到脑内肿瘤缩小的客观缓解率（ORR）为42%。中位颅内无进展生存期（PFS）为5.4个月，中位总生存期（OS）为11.4个月。

KRAS突变肺癌脑转移患者预后不良，数据表明，adagrasib可以为患者提供一个很好的机会，在不需要额外的治疗，如放疗的情况下看到大脑的反应。

KRAS突变发生在大约25-30%的NSCLC病例中，其中KRAS G12C突变约占这些病例的13%。虽然放射治疗和手术历来被用于治疗脑转移，但具有中枢神经系统 （CNS） 穿透性的靶向药物在治疗脑转移方面仍显示出令人鼓舞的疗效。

Adagrasib靶向突变的KRAS蛋白，抑制其促进异常癌细胞生长的能力。该药已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗对标准全身治疗无反应的成年患者晚期KRAS G12C突变NSCLC。

该研究包括 25 名 KRAS G12C 突变的 NSCLC 患者和未经治疗的 CNS 转移患者，这些患者来自正在进行的 KRYSTAL-1 试验的 Ib 期部分。大多数参与者是女性（52%），中位年龄为66岁，白人个体的主要种族代表。参与者口服 adagrasib，剂量为 600 mg，每天两次。

这些患者的全身ORR为30%。中位颅内缓解持续时间为12.7个月。研究中37%的患者出现了脑转移的进展，只有两名患者仅看到中枢神经系统的进展。结果还显示，adagrasib继续表现出可控的安全性，仅报告了少数CNS特异性副作用。这些症状包括味觉改变和头晕，这两者都与KRYSTAL-1试验的先前报告一致。

“Adagrasib是第一个在KRAS G12C突变的NSCLC和未经治疗的脑转移患者中前瞻性地证明颅内活动的KRAS G12C抑制剂，”Negrao说。“这些发现支持了adagrasib及其联合疗法在KRAS G12C突变NSCLC患者中的持续临床开发。”