阿培利司是作为几线治疗？阿培利司（Alpelisib ）的效果如何？

激素受体阳性 （HR+）、人表皮生长因子受体 2 阴性 （HER2–） 转移性乳腺癌患者的一线治疗有哪些选择？

典型的治疗标准是 CDK4/6 抑制加内分泌治疗。可用的 3 种 CDK4/6 抑制剂是 palbociclib（Ibrance、Pfizer）、ribociclib（Kisqali、Novartis）和 abemaciclib（Verzenio、Lilly）。对这 3 种药物的研究表明，其主要终点是无进展生存期，取得了积极结果，并且 ribociclib 已显示出在这种情况下的生存获益。 

内分泌治疗的选择取决于患者既往接受过的内分泌治疗。对于既往接受过芳香化酶抑制剂（来曲唑、阿那曲唑或依西美坦）的患者，我们将使用选择性雌激素受体降解剂（SERD）氟维司群（Faslodex、阿斯利康）。对于既往未接受过芳香化酶抑制剂治疗或在发生转移性疾病前已停止使用芳香化酶抑制剂的患者，我们可能会从芳香化酶抑制剂开始。 

二线治疗有哪些选择？

二线治疗往往更复杂，治疗的选择取决于几个因素。首先是一线治疗有效多长时间的问题。如果患者在疾病进展前使用CDK4/6抑制剂至少12个月，我们认为肿瘤仍然对内分泌敏感，通常使用某种内分泌治疗。治疗的最佳选择取决于肿瘤的分子特征，因此我们通过肿瘤或液体活检进行下一代测序，以评估肿瘤的PIK3CA和ESR1突变。如果肿瘤有PIK3CA突变，最好的选择通常是使用PI3K抑制剂alpelisib（Piqray，Novartis）加内分泌治疗进行靶向治疗。如果肿瘤有 ESR1 突变，一个不错的选择是 SERD elacestrant （Orserdu， Stemline） 单药治疗。如果肿瘤没有这些分子变化，我们通常使用哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）抑制剂依维莫司和内分泌治疗的组合。 

如果疾病进展前CDK4/6抑制的持续时间小于12个月，则认为肿瘤具有内分泌耐药性。在这种情况下，我们的首选通常是使用卡培他滨进行化疗。在这种情况下，化疗的替代方法是抗体-药物偶联物 （ADC）——sacituzumab govitecan（Trodelvy、Gilead）或曲妥珠单抗 deruxtecan（也称为 T-DXd;Enhertu，第一三共/阿斯利康），如果肿瘤是 HER2 低。但是，如果患者有种系 BRCA1/2 突变，那么倾向于使用 PARP 抑制剂。 

阿培利司效果

在临床前数据证明alpelisib的耐受性和疗效之后，进行了首次人体Ia期研究，以显示alpelisib在PIK3CA改变的晚期实体瘤中的疗效和耐受性。在这项研究中，入组了 134 名不可切除的晚期实体瘤患者。最常见的实体瘤类型是乳腺（26.9%）、结直肠（26.1%）和头颈部（14.2%）。结果显示，每日剂量高达400mg，每日剂量为150mg，每日两次剂量为150mg。在270mg或更高的剂量下观察到客观肿瘤反应，每天一次。8 例患者 （6.0%） 出现总缓解率，7 例患者出现部分缓解，1 例患者出现完全缓解。在HR+/HER2阴性乳腺癌患者中，中位PFS为5.5个月。最常见的不良事件包括高血糖（52%）、恶心（51%）、食欲下降（42%）、腹泻（40%）和呕吐（31%）。在剂量递增阶段，总共有 9 名患者出现剂量限制性毒性 （DLT）。DLT包括高血糖（450mg每日一次时n=2,200mg每日两次剂量n=4），恶心（450mg每日一次时n=2）以及高血糖和低磷血症（150mg每日两次剂量时n=1）。

如前所述，HR+乳腺癌中PIK3CA突变的发生率约为35%。alpelisib 对 PI3K 的抑制已被证明会导致乳腺癌细胞中雌激素受体转录的增加。因此，一种已经研究的策略是将 PI3K 抑制剂与内分泌治疗联合用于 PIK3CA 突变的 HR+ 乳腺癌，以便与单独使用内分泌治疗相比获得更大的持续治疗反应。在一项 Ib 期研究中，在 87 名 PIK3CA 改变或 PIK3CA 野生型 HR 阳性 MBC 的绝经后妇女中研究了每日一次剂量的 alpelisib（300 毫克、350 毫克和 400 毫克）联合固定剂量氟维司群（500 毫克）。患者既往接受过五线抗肿瘤治疗的中位数。最大耐受剂量 （MTD） 为 400mg，300mg 每日一次剂量被确定为推荐的 2 期剂量。PIK3CA改变组使用alpelisib组的中位PFS为9.1个月（95%CI，6.6-14.6），而野生型组为4.7个月（95%CI，1.9-5.6）。PIK3CA改变组的总缓解率为29%，野生型组未观察到客观肿瘤缓解。alpelisib 400mg每日一次给药最常见的3-4级不良事件包括高血糖症（22%）和斑丘疹（13%）。

有证据表明 alpelisib 作为单一疗法和与内分泌治疗联合使用的有效性和耐受性，进行了一项 3 期研究以进一步证实这些发现。SOLAR −1 研究是一项随机 3 期研究，旨在评估 alpelisib 联合氟维司群在既往接受过内分泌治疗但既往未接受过化疗的 PIK3CA 突变 HR+/HER2 阴性患者中的疗效和安全性。该研究共纳入572例患者，其中341例患者存在PIK3CA突变。中位随访20个月时，阿培立司联合氟维司群组PIK3CA突变患者的中位PFS为11.0个月，而氟维司群单药组为5.7个月（HR 0.65，p<0.001）。PIK3CA突变患者的总缓解率在联合治疗组中为26.6%，而氟维司群单药组为12.8%。在alpelisib联合氟维司群队列中，最常见的3-4级不良事件包括高血糖（36.6%）和皮疹（9.9%）。联合治疗组6.7%的患者发生3级腹泻。未报告 4 级腹泻。联合用药组的停药率为25%，而氟维司群单药组为4.2%。SOLAR-1 3期研究的结果导致FDA于2019年5月24日批准alpelisib联合氟维司群用于HR+/HER2阴性、PIK3CA突变的晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性和男性。