司帕生坦（sparsentan）是如何工作的

Sparsentan在单个分子中具有两种临床验证的作用机制，通过选择性阻断两种有效的血管收缩剂和有丝分裂剂血管紧张素II（AII）和内皮素1（ET1）在各自受体的作用而起作用。Sparsentan 对 AII 受体亚型 1 和 ET 受体亚型 A 具有高度选择性（10,000 倍）。因此，Sparsentan在同一分子中结合了血管紧张素受体阻滞剂（ARB）和内皮素受体拮抗剂（ERA）的特性。

关于司帕生坦（sparsentan）

Sparsentan（FILSPARI™）是一种单、小分子、口服、双重内皮素血管紧张素受体拮抗剂（DEARA），由Travere Therapeutics（前身为Retrophin）开发，用于治疗IgA肾病和局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）。2023年2月17日，sparsentan在美国获得加速批准，用于减少有疾病快速进展风险的原发性IgA肾病成人患者的蛋白尿，UP/C通常≥1.5g/g。

 它是第一种也是目前唯一一种获批的IgA肾病非免疫抑制疗法。该批准是基于正在进行的III期PROTECT试验的中期结果。 推荐剂量为200mg，每日一次，持续14日，然后根据耐受情况增加至400mg，每日一次。转氨酶水平升高以及 sparsentan 与强 CYP3A 抑制剂共同给药时，需要调整/修改剂量。由于肝脏和胚胎-胎儿毒性风险的潜在增加（），sparsentan在美国只能通过风险评估和缓解策略（REMS）计划获得，称为FILSPARI REMS 。Sparsentan已在欧盟申请批准用于治疗IgA肾病。

Sparsentan正处于FSGS的III期开发阶段。2011年，Ligand Pharmaceuticals在II期试验中对该药物进行了高血压评估，但该适应症的临床开发已停止。Sparsentan在美国和欧盟被认定为用于治疗IgA肾病和FSGS的孤儿药。

司帕生坦（sparsentan）疗效

IgA肾病：在一项随机、双盲、多国 III 期试验中，Sparsentan 在减少成年 IgA 肾病患者的蛋白尿方面比厄贝沙坦更有效。

根据eGFR和尿蛋白排泄值分层，患者被随机分配至sparsentan组（目标剂量400mg，每日一次）或厄贝沙坦组（目标剂量300mg，每日1次），持续114周，随后进行156周的sparsentan开放标签延长期。在基线时，两个治疗组的平均eGFR为57.0 mL/min/1.73 m2基于24小时尿液收集的中位UP/C为1.2g/g，几乎所有患者都在接受RAAS抑制剂治疗。一项针对预先设定的主要分析集的中期分析显示，第36周时，斯帕生坦组的UP/C相对于基线的平均百分比变化（主要终点）显著高于厄贝沙坦组（-49.8% vs -15.1%）（p < 0.0001%）。一项纳入了前281例随机分组患者的事后敏感性分析（应美国FDA的要求进行），结果显示，第36周时，斯帕生坦组UP/C相对于基线的几何平均百分比变化为-45%，厄贝沙坦组为-15%（比值0.65;95%CI 0.55-0.77;p<0.0001）。

局灶节段性肾小球硬化症：在一项随机、双盲、多国 II 期试验中，Sparsentan 在减少 FSGS 患者的蛋白尿方面比厄贝沙坦更有效

如果试验前剂量保持稳定≥1个月，则允许使用慢性免疫抑制剂。在RAAS抑制剂的2周洗脱期后，将患者随机分为200、400或800 mg的稀疏生坦，每日一次，或300 mg的厄贝沙坦，每天一次，持续8周。稀疏生坦组和厄贝沙坦组的基线人口统计学和疾病特征大体相似；平均eGFR分别为74.4和74.5 ml/min/1.73 m2，中位UP/C分别为3.61和3.12 g/g。在完整的分析集中，第8周（主要终点）的UP/C比基线的几何平均百分比减少，合并（所有剂量组合）的稀疏生坦组显著（p=0.006）大于厄贝沙坦组（分别为-44.8%和-18.5%；n=73和36）。与厄贝沙坦相比，合并的400和800 mg稀疏生坦组也出现了类似的结果，尽管单个稀疏生坦剂量组与伊贝沙坦组之间没有显著差异。与厄贝沙坦受试者相比，获得FSGS部分缓解终点（FPRE）的司生坦（所有剂量的联合用药）显著（p=0.04），定义为从基线到第8周，UP/C≤1.5 g/g，UP/C降低>40%（分别为28%和9%；n=64和32）。在DUET的开放标签延长期中继续服用司生坦的患者中，在长达240周的时间内，蛋白尿持续减少。

Sparsentan在一项随机、双盲、多国、III期试验中显示出对FSGS患者的中期疗效。NCT03493685;。经过2周的清除期后，371例年龄在8-75岁之间的原发性FSGS患者被随机分配至帕生坦组或厄贝沙坦组，为期108周，最终疗效评估计划在第112周进行。主要终点是第6周至第108周的eGFR斜率。一项非盲中期分析纳入了首≈190例治疗36周的患者，结果显示，与厄贝沙坦接受者相比，获得FPRE的患者（42.0% vs 26.0%）的sparsentan显著多（p = 0.0094%）