卡博替尼临床实验：骨微环境调节人破骨细胞和成骨细胞

　　卡博替尼是一种口服生物可利用的受体酪氨酸激酶抑制剂，具有抗c-MET和血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)的强活性，可促进肿瘤进展和血管生成。破骨细胞和成骨细胞也表达c-MET和VEGFR2 和分泌对c-MET，肝细胞生长因子(HGF)的唯一已知配体，支承在骨重塑调节HGF / MET信号传导轴的重要性。

　　从临床前和临床证据开始，我们设计了一项体外 /转化研究，以研究卡博替尼在我们的原代人成骨细胞/破骨细胞模型中的生物学效应。我们的研究结果强调，卡博替尼对破骨细胞分化和骨再吸收活性具有强烈的抑制作用，而在给药剂量下不会产生任何细胞毒性作用。此外，卡博替尼能够下调关键破骨细胞基因(如TRAP，CATHEPSIN K和RANK)的 mRNA表达。

　　卡博替尼不抑制成骨细胞分化和骨基质沉积，但最有趣的是，我们观察到RANKL的下调同时伴随着治疗后OPG水平的上调。因此，我们建立成骨细胞/破骨细胞共培养(细胞与细胞接触)以评估卡博替尼在更生理系统中的作用。我们的结果表明，卡博替尼预处理的成骨细胞能够减少直接在成骨细胞层上分化的破骨细胞的数量。因此，可以卡博替在骨转移过程中的多个水平作用，靶向癌细胞，骨细胞和干扰肿瘤和骨微环境之间的串扰。特别是，治疗卡博替可能打断成骨细胞，破骨细胞和肿瘤细胞之间的亲肿瘤相互作用的“恶性循环”抑制骨吸收和骨基质嵌入因素反过来刺激肿瘤细胞生长(图释放(Figure6))。此外，鉴于RANKL / OPG / RANK轴在骨转移形成中的众所周知的作用，卡博替尼可以抑制癌细胞归巢到骨龛及其随后的增殖。

　　建议的卡博替尼在肿瘤骨微环境中的作用机制
 

　　卡博替尼可以在骨转移过程中发挥多种作用，通过调节RANKL / OPG轴，靶向癌细胞，骨细胞并干扰肿瘤与骨微环境之间的串扰。

　　我们的体外结果提供了卡博替尼对成骨细胞和破骨细胞的潜在影响的证据，作为其在减少肿瘤负荷，延长骨骼PFS，减少新骨转移发作和延迟SRE出现的体内功效的组成部分，如转移性前列腺癌中所证明的患者和最近，在晚期肾癌。

　　从临床角度看，这些结果可能代表了生物学原理，以便调查卡博替”来设计新的临床试验小号的骨骼疾病相关的端点活动及其与标准抗骨吸收药物[潜在协同患者的骨转移性实体肿瘤。

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