伊布替尼耐药的CLL患者有其它解决方案吗？

　　自BTK抑制剂伊布替尼获批上市以来，因为伊布替尼显示出更佳的无进展生存(PFS)、总生存(OS)及总体反应率(ORR)。特别是针对B细胞淋巴瘤。包括慢淋/小淋，套细胞，华氏巨球蛋白血症等都有颠覆性的效果。缓解率远高于其他现有的方案。
 

　　伊布替尼治疗复发后的治疗数据

　　很多新药用于治疗伊布替尼耐药患者，最有前景的药物是BCL2抑制剂venetoclax，ORR可达70%，但CR率相对较低，预期12个月PFS率80%，治疗后的缓解时间与缓解深度有关。

　　伊布替尼耐药淋巴瘤中PI3K上调很常见，提示含idelalisib治疗可能对伊布替尼耐药患者有效。PI3K p110γ/δ抑制剂duvelisib的临床前数据显示该药可能对C481S BTK突变者有效，但初期研究并未显示duvelisib的疗效，可能与患者未按照BTK突变状态分层有关。

　　伊布替尼耐药后采用idelalisib治疗ORR 28%，中位PFS 8个月。Syk抑制剂entospletinib正在研究中，该药可能会克服PLCG2突变产生的耐药，初期数据显示ORR 28%。
 

　　其他有前景的药物和靶点

　　与复发有关的突变不会显著改变BCR途径，因此BCR其他靶点也可能是合理的治疗选择，GDC-0853、ARQ-531和SNS-062均为可逆BTK抑制剂，并在临床前研究中显示出疗效，尚缺少临床数据。

　　对PCLG2或BTK突变时，其他它下游靶点如PKCβ可能具有临床治疗作用，临床前研究显示sotrastaurin具有治疗作用，不过仍是缺少临床数据。

　　靶向BTK、但与伊布替尼作用方式不同的药物也在研究之中，包括HSP90抑制剂、HDAC抑制剂和XPO1抑制剂。体外研究显示HSP90抑制剂能克服伊布替尼耐药，HDAC抑制剂能抑制BTK蛋白表达、具有细胞毒作用且能抑制C481S BTK信号，XPO1/CRM1抑制剂selinexor也可抑制BTK基因表达，对BTK C481S突变细胞株和动物模型有治疗作用。
 

　　伊布替尼治疗中复发或高风险复发患者的治疗

　　用伊布替尼治疗的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的疾病进展归因于组织学转化或BTK和PLCG2中的获得性突变。PD的抗性和克隆组成的比率未完全表征。我们报告了在研究者发起的2期试验中用单药伊布替尼治疗的CLL患者。

　　中位随访时间为34个月，84名可评估患者中有15名(17.9%)进展。研究开始时复发/难治性疾病，TP53畸变，晚期Rai分期和高β-2微球蛋白与较低的无进展生存期独立相关(P所有测试均<.05)。组织学转化发生在5名患者(6.0%)中，并且仅限于伊布替尼的前15个月。相比之下，10名患者(11.9%)因CLL进展较晚，诊断时间为38个月。在进展时，BTK(Cys481)和/或PLCG2中的突变(在自身抑制结构域内)在9名患者(10.7%)，10名进行性CLL患者中的8名和1名患有前淋巴细胞转化的患者中发现。将高灵敏度检测(1000个细胞中的检测限为~1)应用于储存的样品，我们在临床进展(范围，2.9-15.4个月)之前检测到突变长达15个月。在5名患者(6.0%)中，携带不同突变的多个亚克隆独立地产生，导致抗性疾病的亚克隆异质性。为了无缝过渡到替代靶向药物，患有CLL的患者继续接受伊布替尼治疗长达3个月，从进展时间开始，中位生存期为19.8个月。
 

　　结语

　　现如今，伊布替尼耐药虽并不常见，但势必会成为临床治疗中的一大问题。研究人员已开展了大量研究，以识别出哪些患者高危耐药。对于高危耐药患者，应考虑联合治疗，或将伊布替尼作为干细胞移植或其他长期干预手段的桥接治疗。

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