研究人员正克服伊布替尼耐药性问题

　　CLL伊布替尼耐药的流病学和自然病史

　　伊布替尼复发有两种形式：CLL进展和组织学转化。组织学多转化为大细胞淋巴瘤或幼淋巴细胞白血病，通常发生在治疗2年时。治疗第1年很少发生CLL进展，随治疗时间延长，进展率逐渐增大(图1)。基线核型复杂性是最显著的独立预测伊布替尼复发参数。其他治疗中的预测参数如治疗次数和17p缺失，也是疾病进展的风险因素。

　　图1 伊布替尼治疗后事件累积发生率

　　伊布替尼治疗时CLL复发的原因主要是BTK或其下游靶点PLCG2获得性突变。

　　BTK C481S是BTK最常见的突变，能减少伊布替尼的亲和性，使伊布替尼由不可逆抑制转为可逆抑制。PLCG2突变后，即便BTK失活， BCR仍可活化。BTK 和/PLCG2突变在复发患者中发生率为85% ~ 90%。克隆性进化也是伊布替尼耐药标志，有研究发现复发时存在反复再现的8p缺失。

　　现有数据显示，伊布替尼获得性耐药患者的生存预后很差。据Woyach教授中心统计，CLL复发后的中位生存期为23个月，其他中心统计仅有3~5.7个月，而目前的标准方案并不能满足这类患者的治疗需要。另外，要明确鉴别伊布替尼耐药和不耐受，这两种情况疾病自然发展史完全不同，伊布替尼不耐受可能还会对其他治疗有反应。

　　伊布替尼(依鲁替尼)在套细胞淋巴瘤中前所未有的反应率引起了新药的兴奋，但与许多靶向癌症疗法一样，肿瘤最终会变得耐药。

　　威尔康奈尔医学院最近的一项研究表明，当与伊布替尼或磷酸肌醇3-激酶抑制剂联合使用时，另一种即将上市的药物 - 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂palbociclib可以预防或克服耐药性。

　　研究人员现在开始进行临床试验，以测试对伊布替尼耐药的患者的不同组合。

　　III期试验和其他淋巴瘤和多发性骨髓瘤的II期试验。大约三分之一的患者表现出对药物的主要耐药性，这意味着他们在首次加入治疗方案时没有反应。此外，许多最初做出反应的患者在服用药物一段时间后停止这样做 称为获得性耐药。

　　美国国立卫生研究院癌症研究中心淋巴瘤治疗科的临床医生Mark Roschewski 告诉SciBX，“伊布替尼在MCL中的反应率非常高但不太可能治愈，预计大多数患者，如果不是所有，最终会产生阻力。”

　　伊布替尼靶向B细胞受体途径酶Bruton酪氨酸激酶(BTK)并间接抑制蛋白激酶B(PKB ; PKBA; AKT ; AKT1)。然而，部分因为它是如此新颖，对其抗性机制知之甚少。

　　现在，由Selina Chen-Kiang领导的Weill Cornell小组研究了伊布替尼的抗性机制，发现BTK在获得但不是原发性抗性突变，并且细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)抑制剂与磷酸肌醇3-激酶(PI3K)的组合)抑制剂可以克服获得性抗性。虽然他们没有发现导致原发性耐药的特异性BTK突变，但他们确实发现CDK4抑制剂也使抗性癌症对包括伊布替尼和PI3K抑制剂在内的其他治疗药物敏感。
 

　　抵制逮捕

　　由于MCL中没有特异性突变与伊布替尼耐药相关，Chen-Kiang的研究小组对耐药MCL患者的系列活检样本进行了全外显子组和全转录组测序。

　　研究人员的第一个发现是来自患有MCL的患者的BTK(C481S)的伊布替尼结合位点中的错义半胱氨酸 - 丝氨酸突变，其在复发前具有对该药物的部分反应14个月。阻止伊布替尼与其靶标结合的突变存在于复发期间采集的样品中，但在治疗前采集的活组织检查和来自面颊拭子的种系样品中不存在。

　　靶向测序在复发的第二名患者中发现相同的突变，其在复发前对伊布替尼具有部分反应30个月。6例患者中存在突变，这些患者对伊布替尼具有原发性耐药性或对药物具有较短的瞬时反应。因此，C481S突变似乎与MCL中对伊布替尼的获得但不是原发或暂时的抗性相关。

　　俄亥俄州立大学的一项研究相关，该研究发现CLL患者在应对伊布替尼后复发时发生相同的BTK C481S突变。该团队还表明，BTK C481S对伊布替尼的亲和力比野生型蛋白低约25倍。

　　在Weill Cornell研究中，伊布替尼结合并抑制了具有原发性或暂时性抗性的患者的MCL细胞中的BTK，这表明其抗性机制通过BTK非依赖性途径起作用。然而，AKT未被伊布替尼抑制，并且该酶保持活性，这表明PI3K途径可能参与对药物的原发性抗性(参见 图1，“阻断信号以克服MCL细胞中的伊布替尼抗性”)。

　　图2：阻断信号以克服MCL细胞中的伊布替尼抗性。

　　[ a ]细胞外抗原刺激B细胞受体(BCR)诱导套细胞淋巴瘤(MCL)细胞中的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)激活。MCL细胞的活化高于正常B细胞。BTK抑制剂如伊布替尼伊布替尼通过直接结合BTK来阻断下游信号传导。此外，伊布替尼间接抑制蛋白激酶B(PKB ; PKBA; AKT ; AKT1)。

　　当BTK上的伊布替尼结合位点含有C481S突变时，获得抗性，其阻断BTK的抑制并允许下游信号传导。

　　[ b ] BTK信令最终导致NF-κB通过涉及一个途径活化磷脂酶C γ2(磷脂酰肌醇特异性)(PLCG2)和蛋白激酶Cβ(PRKCB)，这促进了细胞增殖和存活。抑制BTK阻断这种NF-κB活化的来源。

　　[ c ]在一个单独的途径中，细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)的抑制在G1期停滞并延长MCL细胞周期。延长G1也抑制NF-κB活化。因此，用CDK4和CDK6抑制剂停止G1期的细胞周期可以帮助阻断由伊布替尼抗性引起的细胞增殖。

　　[ d ]延长G1还激活磷酸肌醇3-激酶(PI3K)负调节物磷酸肌醇3-激酶相互作用蛋白1(PIK3IP1; HGFL)以抑制PI3K途径的激活。

　　[ e ] PI3K还激活MCL细胞中的AKT并通过哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR ; FRAP ; RAFT1)导致细胞增殖和存活)激活。伊布替尼间接抑制AKT并阻断通过该途径的信号传导。此外，PI3K抑制剂阻止AKT的下游活化并阻断另一种促存活途径。尽管药物抑制BTK，但对伊布替尼具有原发抗性的MCL细胞增殖。阻力可能由PI3K-AKT途径的持续激活引起。CDK4和CDK6抑制剂palbociclib可以在获得性抗性的细胞模型中恢复伊布替尼敏感性。palbociclib与不同PI3K抑制剂的组合可以克服获得性或原发性抗性的细胞模型中的伊布替尼抗性。
 

　　全图和传奇131K

　　AKT位于PI3K的下游，受细胞周期控制酶的影响。此外，复发的MCL是高度增殖的并且通常显示包括CDK4的细胞周期基因的上调。

　　因此，Chen-Kiang及其同事假设过度活跃的细胞周期可能对原发性和可能的​​获得性耐药有贡献。他们测试了CDK4抑制，因为它诱导延长的早期G1停滞，阻止细胞复制并使癌细胞对各种化学治疗剂敏感。

　　在具有原发性伊布替尼抗性的三种MCL细胞系中，palbociclib对CDK4的抑制阻止了细胞增殖并使细胞对伊布替尼诱导的细胞凋亡敏感。伊布替尼加palbociclib的联合治疗抑制了AKT和BTK的激活。这些研究表明CDK4抑制可以克服原发性伊布替尼抗性。尽管palbociclib也抑制CDK6，但该酶不在MCL中表达。

　　Chen-Kiang说，将伊布替尼与palbociclib联合使用不会影响具有后天抵抗力的MCL细胞。

　　最后，研究人员希望找到一种治疗组合，可以克服对伊布替尼的原发性和获得性耐药性。他们在缺乏内源性BTK表达的鸡淋巴瘤细胞中表达野生型或BTK C481S，并且与各种PI3K抑制剂而不是伊布替尼一起测试palbociclib。CDK4抑制剂使表达突变体和野生型BTK的细胞对PI3K抑制剂Zydelig idelalisib，pictilisib或copanlisib敏感。

　　至少有四种其他PI3K抑制剂，包括PI3Kα-和PI3Kδ-特异性抑制剂，它们是MCL中表达的同种型，用于癌症的III期试验。

　　研究小组得出结论，用CDK4抑制剂治疗可能会使原发性耐药患者的细胞对伊布替尼敏感，而将CDK4抑制剂与PI3K抑制剂结合可能会克服MCL对伊布替尼的原发性和获得性耐药性。
 

　　一线优势

　　尽管需要进行临床验证，但这些发现为MCL中可以抵抗伊布替尼抗性的联合治疗提供了可能。伊布替尼在尝试其他治疗选择后被用作MCL患者的单一药物，尽管它是用于一线使用的其他组合方案的III期测试。

　　Roschewski告诉SciBX，“我认为伊布替尼将很快成为一线组合。淋巴瘤治疗的大多数重大进展来自于预先使用最好的药剂而不是等到阻力发生。”

　　他补充说，“获得对伊布替尼的抵抗将是一个需要避免的临床问题。伊布替尼的维护策略也有可能导致这种阻力，避免维持的治疗策略将最有效地避免这种阻力。”

　　Darrin Beaupre说，Pharmacyclics正在积极审查将伊布替尼与细胞周期调节剂如CDK4抑制剂结合的想法。“我们对这种组合有潜在的兴趣，目前正在考虑所有选择，”他说。Beaupre是Pharmacyclics的临床医学和早期开发副总裁。

　　他补充说，“任何治疗在一线治疗中效果最好，我们正在考虑一线和复发患者的选择。伊布替尼是一种特别令人兴奋的药物，因为即使患有复发性疾病的患者也具有高反应率和良好的安全性。”

　　根据该论文，将伊布替尼与palbociclib结合起来不应该是试图克服阻力的唯一方法。将PI3K抑制剂与没有伊布替尼的palbociclib结合使用可以对更广泛的伊布替尼耐药患者产生抗癌作用。

　　“获得对伊布替尼的抵抗将是一个需要避免的临床问题。伊布替尼的维护策略也有可能导致这种阻力，避免维持的治疗策略将最有效地避免这种阻力。”

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