慢粒白血病患者服用伊布替尼（依鲁替尼）耐药后怎么办？

　　从现在研究结果看，如果一旦伊布替尼(依鲁替尼)耐药(用药2年后耐药机率就开始增高了，也有说1年的)，后续即使用上199(Venetoclax)也维持不了很长时间。虽然医生建议用伊布替尼，都说初治耐药很少，但如果是这样的数据，也就3年时间了;如果现在我们选择常规化疗，感觉后面反而有更多的方案和更长的生命周期。

　　如果已经服用伊布替尼一段时间，但还未耐药，然后配合199使用，会不会有好的结果呢?还是必须一开始就两者联合来治疗呢?

　　美国一项第2阶段公布利好经济数据(PCYC-1142)的研究评估伊布替尼(依鲁替尼)与VENCLEXTA组合(venetoclax)在以前未治疗的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL / SLL)患者中。

　　在第2阶段的CAPTIVATE(PCYC-1142)研究中，未接受过治疗的CLL / SLL患者在开始venetoclax加速之前单独接受单药依鲁替尼(420 mg /天)，持续3个28天周期(标准升高至400毫克/天)。早期数据表明，在骨髓和血液治疗12个疗程后，前6名患者中有77%的患者在治疗6个疗程后的前30名患者中有77%无法检测到MRD，并且前14名患者中有86%无法检测到MRD。

　　CAPTIVATE是一项多中心研究，根据国际慢性淋巴细胞白血病研讨会标准(中位年龄：58)，纳入了164名未接受治疗的CLL / SLL患者; 15%有del17p，18%有del11q，32%有最长淋巴结直径(LDi)5或更多厘米(cm)。该试验旨在评估具有不可检测的MRD的缓解是否可以为未接受治疗的CLL / SLL患者提供治疗假期(患者能够停止治疗的一段时间)。

　　最常见的AE(发生在≥20%的患者中)是腹泻(63%)，疲劳(27%)，恶心(35%)，头痛(24%)，上呼吸道感染(24%)和关节痛(29%) )。3级或更高的AE(发生在≥3%的患者中)是中性粒细胞减少症(27%)，高血压(6%)，腹泻(4%)和血小板减少症(6%)。未发生临床肿瘤溶解综合征(TLS)，164例患者中有1例出现实验室TLS。在基线LDi为5 cm或更大的治疗患者中，在依鲁替尼导入后53名患者中的43名(81%)，LDi降至小于5 cm。40例患者中有36例(90%)TLS风险由高至中/低转变，总体而言，高风险TLS的比例从基线时的24%降至依鲁替尼导入后的3%。

　　参加安全检查的前30名患者完成了6个或更多个依鲁替尼和venetoclax循环(中位治疗时间：依鲁替尼10.4个月，venetoclax 7.6个月)。在完成12个依鲁替尼和venetoclax周期的前14名患者的安全磨合中，没有发生剂量限制性毒性，在评估的11名患者中总体反应率为100%(6个完全反应，5个部分反应)。在12个依鲁替尼和venetoclax周期后，14名评估患者中有12名患者骨髓呈MRD阴性。

　　对于高危经治病人，Ibrutinib(伊布替尼)耐药是一个非常严峻的问题。

　　相比于标准治疗(e.g FCR,BR), Ibrutinib在总体生存率上显示明显优势，无论是初治病人还是经治疗病人。

　　另外，对于IGVH未突变病人，标准治疗的应答率较低。Ibrutinib是个比较好的选择。虽然Ibrutinib在大多数病人身上产生持续应答，但是还是有部分病人经历转化或者疾病进展。中位随访3.4年的数据，发生在4年的疾病进展率为19%。

　　对于IVGH未突变病人需要密切随访。ibrutinib 耐药发生在复发之前。有文章显示为9个月之前。一旦发现ibrutinib耐药(BTK 突变,PLCG2突变)，即使还没有复发，需要考虑新的干预方案。 由于实验都在非常前期，ibrutinib联合venetoclax的显示出来的优势还需要后期实验来验证。

　　对于ibrutinib耐药转化病人，PD-1 perbrolizumab (Merck家的药)显示40%的应答率，但是对于复发慢淋，应答率为0. 这项研究编号是NCT02332980. 研究是在Mayo 中心做的。

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