艾曲波帕（Promecta）对慢性丙型肝炎患者血小板减少的影响

　　血小板减少症是慢性肝病的常见表现，它可能将患者排除在基于干扰素(IFN)的抗病毒治疗之外。

　　慢性肝病中血小板减少症的病因是多因素的，HCV本身可通过直接细胞毒性或通过间接免疫机制引起巨核细胞和血小板异常。

　　研究表明，由于低血小板生成素(TPO)浓度导致的巨核细胞血小板减少可能是肝硬化患者发生血小板减少症的原因，并且在原位肝移植后增加。

　　艾曲波帕是一种小分子的二芳基腙类化合物，非肽，口服血小板生长因子，作为血小板生成素受体激动剂。

　　艾曲波帕被批准用于治疗慢性免疫性(特发性)血小板减少性紫癜(ITP)患者的血小板减少症，该患者对皮质类固醇，免疫球蛋白或脾切除术反应不足。因此它可用于慢性肝病患者。

　　慢性丙型肝炎是慢性肝病和肝硬化的主要原因。血小板减少症是其可能推迟或干扰诊断和治疗程序的并发症之一。血小板减少症的治疗选择之一是艾曲波帕，艾曲波帕是口服生物利用度，低分子量非肽生长因子，是选择性c-Mpl激动剂。因此我们的目的是评估艾曲波帕在HCV相关性血小板减少症患者中增加血小板计数的能力，并将其与血红蛋白的使用进行比较。
 

　　方法

　　这项研究是针对54例HCV相关慢性肝炎和肝硬化患者进行的，他们选自Kasr Al Aini门诊，病毒性肝炎中心和地方医学系医学院，开罗大学，El Menoufia国立肝脏研究所以及内部埃及埃尔曼苏拉大学医学院医学系。

　　他们是两性的成年患者，有慢性HCV感染证据，基线血小板计数<75,000 /μL; 男性血红蛋白浓度≥11g/ dL或女性≥10g/ dL; 绝对中性粒细胞计数≥750/ mm3，无中性粒细胞减少症感染史。

　　患有失代偿性肝病(Child Pugh评分> 6)或血红蛋白病的患者被排除在研究之外。

　　患有动脉或静脉血栓形成，遗传性血栓形成障碍，激素替代疗法，全身避孕(含雌激素)，吸烟，糖尿病，高胆固醇血症，高血压或癌症药物，既往心脏病或心律失常以及任何疾病相关病史的患者有活动性出血或需要用肝素或华法林抗凝的患者均从一开始就被排除在外。

　　在第一剂艾曲波帕之前≤6个月或计划进行白内障手术的任何抗肿瘤或免疫调节治疗的患者也被排除在外。

　　对患者进行详细的病史采集，完整的临床检查以及实验室评估，包括：

　　(1)完整的肝肾功能; ALT，AST，ALP，血清白蛋白，肌酐和血尿素氮; 病毒性肝炎标志物(HCV Ab; HBs Ag和HBc Ab)。凝血酶原时间和浓度对所有患者进行，并且(每周一次进行I组);

　　(2)对所有患者进行全血细胞计数，包括血红蛋白水平，红细胞计数，总白细胞计数和差异白细胞计数以及血小板计数(所有患者每周重复一次，直至达到目标血小板计数;

　　(3)眼部检查：基线眼底检查为为所有患者做的;

　　(4)对女性患者进行妊娠试验以排除怀孕;

　　(5)实验室排除其他疾病的存在，例如甲状腺疾病(甲状腺刺激素，

　　在使用艾曲波帕之前，进行腹部超声和多普勒研究以检测血管通畅，测量血流速度并排除门脉循环中的任何血栓形成。还进行了基线超声心动图检查。获得了机构伦理委员会的批准。从研究平面或出版物的研究中获得的每位患者获得书面知情同意书。

　　患者随机分为三组，并征得知情同意。

　　组(I)：包括接受艾曲波帕的24名患者。

　　组(II)：包括15名接受血红素治疗的患者(叶酸和维生素B12)。

　　组(III)：包括15名未接受任何血液学的患者或影响血小板计数的任何药物作为对照组。

　　治疗终点是血小板计数> 100,000 /μL或完成9周治疗。

　　患者治疗组

　　第一组：受试者最初接受最低剂量的艾曲波帕(25 mg，每日一次)，持续两周，如果此后血小板计数<100,000 /μL，受试者接受连续剂量递增至下一个最高剂量(50 mg每日一次)最多两周)，如果血小板计数保持<100,000 /μL，则每日一次(最多两周)进一步剂量递增至75 mg，每日一次100 mg(最多三周)。

　　指导患者在进餐后2小时内或在服用任何含有抗酸剂，钙补充剂和/或维生素补充剂的多价阳离子后6小时内不服用艾曲波帕，因为多价阳离子和艾曲波帕的共同给药减少了艾曲波帕的吸收超过50%。但是，在此期间摄入水，黑咖啡或茶(即没有牛奶或奶油)是可以接受的。

　　第二组：受试者每天一次接受固定剂量的叶酸1000 mcg，维生素B12接受400 mcg(bid)九周。

　　第III组：受试者接受肝脏支持而没有任何血管疾病。

　　统计分析：使用SPSS 17.0对窗口7分析患者的数据。通过平均值和SD(标准偏差)表示定量变量，使用t-student和Mann-Whitney检验进行比较，在适当时使用ANOVA检验。

　　Pearson相关和Spearman's Roc用于关联定量变量，定性变量用数字(频率)和组间比较表示，使用Fisher精确检验和线性回归模型进行计算预测模型。

　　结果

　　研究组患者的年龄(p = 0.2)，性别分布(p = 0.311)或住院率(p = 0.632)无显着差异。

　　治疗前BMI，临床资料，超声检查结果以及实验室参数无显着差异(p> 0.05)。

　　如表1所示，在治疗开始时，研究组的血液学特征没有显着差异(p> 0.05)。

　　治疗前一周，治疗两周后血小板计数列于表2。

　　治疗前血小板计数与I组治疗一周后的反应呈显着正相关(p <0.001)。

　　表3显示了不同组中血小板计数的平均差异：比较艾曲波帕(组I)与B12和叶酸(组II)之间血小板计数的平均差异，平均差异(24,133.33)和显着性( p <0.001)。

　　艾曲波帕(组I)和对照组(组III)之间血小板计数的平均差异为(33800.00)，并且显着(p <0.001)。B12和叶酸(组II)和对照组(组III)之间血小板计数的平均差异为(9666.66)，并且不显着(p = 0.156)。

　　艾曲波帕与B12和叶酸以及艾曲波帕和对照组之间存在显着差异，而对照组与B12和叶酸之间无显着差异。

　　表4显示了艾曲波帕病患者一周后的反应与其他因素之间的关系。治疗前血小板计数与治疗一周后的反应呈显着正相关(p = 0.047)。治疗1周后AST水平与血小板计数呈显着正相关(p = 0.013)。治疗1周后血红蛋白浓度与反应呈显着负相关(p = 0.020)。

　　表5记录了两周治疗后的反应与艾曲波帕病患者的其他因素之间的关系。治疗前血小板计数与治疗两周后的反应呈显着正相关(p = 0.026)。

　　治疗一周后血小板升高与两周后的反应呈显着正相关(p = 0.000)。治疗一周后AST水平与血小板计数呈显着正相关(p = 0.028)。治疗一周后血红蛋白浓度与反应呈显着负相关(p = 0.005)。

　　治疗前血小板计数与治疗结束时血小板计数呈显着正相关(p = 0.001)。

　　为了建立艾曲波帕治疗第二周血小板计数的预测模型，我们使用多元回归分析和多重相关系数。因变量是治疗第二周的血小板计数，而自变量是：年龄，白蛋白水平，性别，治疗前血小板计数，AST，肌酐和WBC计数。唯一重要的因素是治疗前血小板计数为(p <0.004)图1。

　　表6和图2显示了在每组中患者达到目标血小板计数(> 100,000)的数量。所有接受艾曲波帕治疗的患者(100%)均达到血小板计数> 100,000 / cmm，而只有2名患者(13.3%)接受维生素B12，叶酸达到目标血小板计数，对照组患者均未达到血小板计数目标。

　　关于在艾曲波帕组中达到目标血小板计数所需的治疗持续时间和剂量水平，1周后为26.7%(每日25mg)，2周后为26.7%(每日25mg)，3周后为20%(转为每天50mg)，4周后(每天50mg)6.7%，6周后(每天75mg)13.3%和8周后(每天100mg)6.7%。在第II组中，两名患者在用维生素B12和叶酸治疗五周后达到目标血小板计数(> 100,000 / cmm)，另一名患者在治疗六周后达到目标血小板计数。对照组患者治疗前和术后9周血小板计数无显着差异(p> 0.05)。

　　艾曲波帕和B12与叶酸(p <0.001)，艾曲波帕与对照组之间存在显着差异(p <0.001); 而对照组与B12和叶酸之间无显着差异(p> 0.05)。

　　没有发生严重或严重的不良事件，如肝脏问题，出血或凝血功能障碍，骨髓抑制或眼部问题。

  

　　讨论

　　血小板减少症(血小板计数<150,000 /μL)是慢性肝病(CLD)患者的常见并发症。艾曲波帕是一种小分子，非肽，口服血小板生长因子，作为血小板生成素受体激动剂，目前被批准用于治疗特发性血小板减少性紫癜(ITP)，对皮质类固醇激素，免疫球蛋白或脾切除术反应不足。

　　在本研究中，我们评估了艾曲波帕治疗慢性HCV患者(GI = 24例患者)血小板减少症的影响，并将其与维生素B12和叶酸(GII = 15例患者)给药以及未使用血红素治疗进行比较。对照组(GIII = 15名患者)。患者接受治疗9周或直至血小板计数达到目标点(> 100,000 /μL)。

　　在该研究中，与其他治疗组相比，在治疗一周和两周后，艾曲波帕格组的血小板计数显着增加。患者每天接受25毫克，其中超过一半达到目标血小板计数(> 100,000 /μL)。这可以通过艾曲波帕的I期临床研究来解释，其中使用艾曲波帕8天后血小板计数开始持续增加，从第一剂到峰值的时间为16天。

　　Afdhal等[11]观察到相同的发现，他研究了艾曲波帕对HCV相关性肝硬化引起的血小板减少症的影响。在初始治疗阶段(4周)，接受艾曲波帕但未接受安慰剂组的患者血小板计数以剂量依赖性方式增加至100,000 / mL3或更高。Bussel等和丹麦等也观察到，艾曲波帕在复发或难治性ITP患者中以剂量依赖性方式增加血小板计数。

　　据我们所知，使用B12和叶酸等治疗HCV相关性血小板减少症的疗效没有得到证实，尽管通常用血管细胞减少症治疗血小板减少症，因此我们的工作未显示血小板计数有任何显着变化患者接受B12和叶酸。

　　制造商的产品信息表明，在东亚血统患者或中度或重度肝功能不全患者中，艾曲波帕的初始剂量应减少至每天一次25毫克而不是通常剂量(50毫克/天)。尽管我们的所有患者都有补偿肝脏(Child-Pugh A)，但他们开始使用这种低剂量25毫克/天，其中53.4%达到目标血小板计数。

　　在本研究中，所有接受艾曲波帕的患者在治疗9周内达到目标血小板计数，起始剂量为25毫克/天，如果未达到目标血小板计数，则在两周后将剂量增加25毫克，我们发现剂量为25毫克的患者占53.4%，26.7%的患者接受50毫克/天，13.3%的患者接受75毫克/天，6.7%接受100毫克/天达到目标血小板计数。

　　B12和叶酸组中只有2名患者达到目标血小板计数，而对照组中没有患者达到目标血小板计数，这与McHutchison等的结果相似，后者发现艾曲波帕改善了在治疗的四周内血小板计数，而没有患者接受安慰剂达到目标血小板计数。

　　在我们的研究中，我们发现在2007年Esmat等人达到目标血小板计数所需的AST水平和艾曲波帕总克数之间存在显着的负相关，记录了AST水平与其程度之间的强相关性。纤维化。这也可以通过较高的血浆浓度和艾曲波帕格在肝功能损害患者中观察到的半衰期越长来解释[15]。尽管我们所有患者都是Child-Pugh A; 然而，具有更多纤维化和随后更多肝脏损伤的患者将具有更高的艾曲波帕的血浆水平。

　　在我们的工作中，我们发现脾脏大小与艾曲波帕的总克数达到目标血小板计数之间存在正相关关系，这与Akyüz等人2007年的研究密切相关，因为他们预测显着磁共振成像测量血小板计数与脾脏体积呈负相关。

　　为了设定艾曲波帕治疗第二周血小板计数的预测模型，我们使用多元回归分析和多重相关系数。因变量是治疗第二周的血小板计数，而自变量是：常数，年龄，白蛋白水平，性别，治疗前血小板计数，AST，肌酐和WBC计数。唯一重要的因素是治疗前的血小板计数，这与Hayes等[17]携手并进，他们发现治疗前的血小板计数是ITP患者对艾曲波帕的反应的预测因子。

　　没有发生严重或严重的不良事件，如肝脏问题，出血或凝血病，骨髓抑制或眼部问题，Wirea等也记录了这一点，因此不需要调整剂量。

　　结论

　　艾曲波帕(Promacta)导致HCV相关性血小板减少症患者的血小板计数显着升高，因此当血小板减少症成为面临问题时以及在手术干预之前，可以在干扰素和利巴韦林治疗之前和期间使用艾曲波帕。
 

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