乙肝药物替诺福韦二代韦立得(TAF)在临床治疗中的作用特点

TAF特有的靶向肝脏机制赋予其高效安全的特征，TAF的体外血浆半衰期达90 min,显著长于TDF的0.4 min,在血浆中更稳定。TAF能直接靶向递送至肝脏，使得在较低剂量时即可达到相似的抗病毒活性、全身暴露减少，因此肾脏和骨骼毒性下降。

1b期研究发现，≤25 mg的TAF能达到与300 mg的TDF相似的病毒抑制，但TFV的暴露减少90%以上。对机制的进一步研究显示，TAF能通过多个步骤被肝细胞有效地摄取和活化，使肝细胞内维持高浓度的活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐（TFV-DP）。

在犬体内的药代动力学研究表明，肝脏能高效摄取TAF,摄取率约65%。

TAF的全球III期临床研究和我国III期研究显示，25 mg的TAF抑制HBV复制的作用与300 mg 富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）相当，二者均具有卓越的抗病毒作用。全球研究中，治疗144周时，TAF组和TDF组的病毒学应答率（HBV DNA＜29 IU/mL）在HBeAg阴性人群分别为87%（TAF）和85%（TDF），P=0.71，在HBeAg阳性人群分别为74%（TAF）和71%（TDF），P=0.59.

TAF与TDF相比，能取得更高的ALT复常率（男性≤35 U/L,女性≤25 U/L），治疗为71%（HBeAg阴性）和64%（HBeAg阳性），TDF组为59%（HBeAg阴性）和53%（HBeAg阳性），P值为0.052（HBeAg阴性人群）和0.01（HBeAg阳性人群）。

最近对ALT复常与肝癌风险的关系得到了很多热议和关注。例如，AASLD2018上韩国学者报告，ALT复常是预测慢乙肝肝癌发展的独立替代性指标。同期来自欧洲的研究提示，慢乙肝治疗1年时ALT是否恢复正常与HCC独立相关。我国香港学者的研究表明，慢乙肝治疗1年时ALT是否恢复正常与HCC独立相关。

而在2018年年底引起热议的发表于JAMA Oncology的文章中，TDF治疗后比恩替卡韦能显著降低更多肝癌风险（推测核苷酸类似物产生的干扰素λ3样作用可能也是其中一个原因），而分析显示，TDF治疗的ALT复常率更高，并且ALT是影响HCC发生的因素。

上述结果的临床意义值得借鉴和参考，也期待中国大陆的研究数据能够进一步探索阐明。

TAF全球III期临床试验中，治疗144周未检测到与TAF耐药有关的变异，突变病毒的表型分析中TAF的敏感性未见下降，意味着TAF治疗144周保持“零”耐药。我国慢乙肝患者治疗96周同样未发现耐药。