伏美替尼一线治疗EGFR PACC突变晚期NSCLC：FURTHER随访中的持续控制与颅内缓解

在EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中，人数最多的一类"非常见突变"并不是某个单一位点，而是一组按结构归类的改变——PACC突变（P环与αC螺旋压缩型，P-loop/αC-helix compression）[1]。这类突变位于ATP结合口袋的内面或αC螺旋的C末端，使结合口袋变窄、药物难以进入，机制上与EGFR 20号外显子插入突变（ex20ins）相近[1][2]。结构改变直接带来临床困境：口袋变形使这类肿瘤对传统EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）相对不敏感，而PACC人群又长期缺乏属于自己的前瞻性证据，医生只能从异质性非常见突变人群的平均结果里外推疗效。

伏美替尼是一种口服、高脑渗透性的EGFR-TKI，临床前研究显示其对包括PACC在内的多种EGFR突变具有广谱活性。FURTHER研究据此设立了专门的PACC扩展队列；2025年世界肺癌大会（WCLC）公布的随访更新，数据截止2025年6月3日，中位随访16.5个月[1]。缓解本身出现得早，"是否缓解"用早期的影像复查就能确认；而缓解能维持多久、进展何时出现，答案要靠随访把事件一点点累积起来才成立。16.5个月的中位随访，让这批数据足以读出初治PACC患者的缓解维持与进展时间；颅内病灶的控制情况、血浆中的分子变化，以及患者长期持续用药的实际情况，也由这次更新一并呈现——这些正是初治PACC人群此前最缺的证据。

一、PACC为什么需要属于自己的临床数据

PACC是一组结构上的近亲：18–20号外显子约70种错义突变（含复合形式）都落在ATP结合口袋区域，压缩口袋结构[2]。正因为位点分散，既往临床试验多以"非常见EGFR突变"整体入组。两个可作参照的前瞻研究给出了非常见突变人群的大致水平：奥希替尼的UNICORN研究（40例）中位无进展生存期（PFS）9.4个月，阿法替尼的ACHILLES研究（阿法替尼组73例）中位PFS 10.6个月；但两项研究都混入了非PACC的L861Q单一突变患者，也未对PACC单独报告疗效[1]。把不同结构类型的突变混在一个客观缓解率（ORR）里，分不清疗效来源；接诊一位PACC患者时，也就没有"这类患者用这个药会怎样"的直接答案。

FURTHER（NCT05364073）把这个问题做成了研究对象。它在剂量扩展阶段设立PACC队列：入组局晚期或转移性、EGFR PACC突变、既往未经EGFR-TKI治疗的NSCLC，允许无症状的、未经放疗的脑转移入组；在全球40个中心、10个国家共入组60例，按既往治疗和是否携带G719X或S768I分层后，1:1随机接受伏美替尼160 mg或240 mg，每日一次，每6周影像评估[1]。主要终点是由盲态独立中心评审（BICR）判定的ORR——影像资料交给不知晓治疗分配的独立中心按统一标准复核，减少主观偏倚；缓解持续时间（DoR）、颅内ORR、PFS与总生存为关键次要终点。

这60例虽都未接受过EGFR-TKI治疗，却不全是初治患者：47例为初治（一线）患者，即未接受过全身治疗；其余13例为经治患者，曾接受其他系统治疗但未用过EGFR-TKI。随机化分层所按的"既往治疗"，正是初治与经治之分。疗效可评价45例（160 mg 23例、240 mg 22例）；安全性分析覆盖全部PACC队列（160 mg 31例、240 mg 29例）；颅内疗效与血浆ctDNA分析另有各自的人群[1]。

图1｜FURTHER研究PACC队列总览（数据截止2025年6月3日）[1]。 疗效终点来自初治疗效可评价人群（160/240 mg为23/22例），安全性来自全PACC安全集（31/29例），颅内与ctDNA分析另有各自人群（初治CNS可评估合并14例；基线ctDNA可检出者14/11例）。

二、缓解如何发生，又如何维持

240 mg组22例可评价的初治患者中，确认ORR为68.2%（95%置信区间45.1–86.1）：15例达到部分缓解（PR），无完全缓解（CR），也没有一例患者以疾病进展（PD）为最佳缓解；其余7例为疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR，CR、PR与SD之和）为100%[1]。确认ORR要求缓解在后续复查中重现，能滤掉单次测量波动带来的假象，因此比"最佳ORR"更严格——把尚未确认的缩小也计入后，最佳ORR为81.8%[1]；两者之间约14个百分点的差距，说明少数患者的早期缩小未能在复查中坐实。缩瘤的幅度同样可观：240 mg组平均缩瘤深度55.3%，且多数患者的缓解出现在治疗第6周的首次评估[1]。起效快、缩瘤深、缓解经得起复查——缓解以这样的方式出现，而它能否兑现为持续获益，还要看维持的时间。

缓解发生后能维持多久，由DoR回答：240 mg组中位DoR为14.6个月[1]。DoR只统计获得缓解的患者，并从缓解发生时起算，它的中位值要等随访把"缓解结束"的事件累积起来才读得出来——14.6个月，正是16.5个月中位随访换来的答案：一半缓解者的缓解维持超过14.6个月。240 mg组全体的进展时间则由PFS描述：中位PFS 16.0个月（95%CI 11.0–未达到）[1]，即中位随访16.5个月时，一半患者的无进展生存超过16个月；两臂mPFS置信区间的上限都还是"未达到"，曲线的右半段仍在随访中延伸，更长的控制情况要由这批患者继续积累。作为量级参照，前述非常见突变前瞻研究的中位PFS为9.4–10.6个月[1]；人群构成不同，算不上同条件的比较，但足以说明16.0个月所处的水平。

160 mg组的对应数字是：确认ORR 43.5%（10/23，含1例CR）、平均缩瘤38.4%、中位PFS 11.1个月、DCR 91.3%，中位DoR未达到[1]。中位DoR"未达到"并不意味着160 mg的缓解维持更久：该组缓解者仅10例，多数人的缓解尚未结束，中位值还无法估计。两剂量PFS的比较则只能作为探索性参考：随机化使两组在原则上可比，但23对22的样本量决定了置信区间宽且跨越1（HR 0.834，95%CI 0.373–1.863，P=0.6524），不足以据此断言240 mg更优；不过点估计的方向，与确认ORR（68.2%对43.5%）和缩瘤深度（55.3%对38.4%）是一致的[1]。

缓解还覆盖了不同的突变构成。240 mg组的22例患者可以按两种彼此交叠的方式划分：按突变数量，复合PACC（同一患者携带两种及以上EGFR突变）的确认ORR为75%（9/12），单一PACC为60%（6/10）；按位点，含G719X或S768I（无论单一或复合）的患者为72.2%（13/18），其余较少见PACC位点（如E709X、V774M）为50%（2/4）[1]。两套划分覆盖的是同一批患者，各组人数都少，数字不宜过度解读，但方向一致：活性没有局限于个别位点，复合突变患者同样在缓解者之列。

三、影像之外：颅内缓解与ctDNA清除

PACC患者脑转移出现早、较为常见[1]，本队列初治患者中，基线时有脑转移病史或病灶者的比例在160 mg与240 mg两组分别为28.0%与31.8%[1]——对这些患者，肿瘤缩小必须在颅内同样成立。

颅内疗效在专门的CNS可评估人群中判定：患者须接受至少一剂治疗，且基线后至少两次中枢神经系统（CNS）影像评估，或在此期间进展、停药[1]。两剂量各自的这一人群只有9例和8例，且都混有经治患者，报告因此将初治患者合并为一列：14例中BICR确认的颅内客观缓解为6/14（42.9%），颅内疾病控制率为85.7%[1]。这14例是初治患者中符合上述标准的CNS疗效可评价人群，颅内缓解率也只对这14例成立。缓解的构成更值得注意：6例缓解中5例为颅内完全缓解，仅1例部分缓解[1]——全身影像里CR只是个别现象（160 mg组1例、240 mg组0例），颅内缓解却几乎都是完全缓解，这与伏美替尼高脑渗透性的药理特点相符[1]。

颅内影像之外，血浆中的分子变化从另一个侧面印证药物的作用。循环肿瘤DNA（ctDNA）是肿瘤释放入血、携带与肿瘤相同突变的DNA片段；治疗起效时肿瘤负荷下降，血中的突变信号随之减少。研究以二代测序（NGS）检测初治患者基线与第3周期第1天（C3D1）的配对血浆：47例中41例（87%）有可评价的配对样本，其中25例基线可检出PACC突变[1]。以"基线可检出、C3D1转为检不出"定义分子反应，则160 mg为11/14（79%），240 mg为9/11（82%）[1]。两个剂量的清除率接近，且与各自的影像缓解率同向；复合突变患者的各种突变信号同步下降[1]，提示被压制的正是携带这些突变的同一克隆。分子反应不能替代影像结局，但它把"药物在体内命中靶点"变成可以逐例测量的过程。

四、安全性与治疗调整：长期用药立不立得住

疗效要兑现，前提是把药持续用下去。安全性分析覆盖全PACC队列的160 mg 31例与240 mg 29例：任意级别治疗相关不良事件（TRAE）发生率为90.3%对96.6%（本节百分比对均按160 mg对240 mg的顺序），但3级及以上仅25.8%对20.7%，治疗相关严重不良事件为6.5%对3.4%，两个剂量均未出现4–5级事件[1]。具体谱上，任意级别的腹泻为42%对72%、肝酶升高为29%对52%，在240 mg更常见，皮疹、口腔炎等次之；心脏衰竭与肺炎/间质性肺病均未发生[1]。

与长期用药直接相关的是剂量调整和停药。剂量中断为29.0%对37.9%，减量为19.4%对24.1%，而因治疗相关不良事件停药的仅3.2%对0；剂量暂停与减量多发生在治疗早期[1]。这些调整对应的多为1–2级不良事件，经早期调整后患者得以继续治疗而非中断——这也为伏美替尼240 mg的足剂量应用提供了重要保障。而在中位DoR 14.6个月、中位PFS 16.0个月的时间尺度上，能否把药持续用下去，正是上述获益得以兑现的条件。

初治PACC患者获得了怎样的控制

把这次更新放回患者的病程，初治PACC患者接受伏美替尼240 mg后得到的是这样一条轨迹：肿瘤在治疗第6周的首次评估即明显缩小、平均缩瘤深度过半，确认缓解的中位维持时间达14.6个月，240 mg组中位PFS 16.0个月——一半患者的无进展生存超过16个月。控制还延伸到全身影像之外：颅内缓解来自两个剂量组初治患者合并的可评估人群，14例中6例确认缓解，其中5例为完全缓解；分子层面的观察对象是基线血浆可检出PACC突变的初治患者，到第3周期开始时，两个剂量组都约有八成患者的突变信号转为检不出。而这条轨迹能够延续，靠的是治疗得以持续：覆盖全部PACC队列（含经治患者）的安全性分析中，240 mg组≥3级TRAE发生率仅20.7%，也未观察到因TRAE导致停药。

对一线PACC患者而言，这次随访更新改变的是治疗依据的来源：过去只能从异质性人群的平均结果里外推，现在，"这类患者用这个药会怎样"第一次可以由这个人群自己的随访数据回答。也正是基于这套数据，伏美替尼240 mg作为选定剂量进入全球III期ALPACCA（FURMO-006）研究：对比研究者选择的奥希替尼或阿法替尼，计划入组480例初治PACC患者[1]。更长的疾病控制、颅内病灶同样受控、患者可以长期坚持的每日一次口服治疗——对一类既往几乎没有专门循证证据的突变来说，这就是FURTHER的16.5个月随访实实在在给出的获益；这一判断的最终检验，将由ALPACCA的随机对照结果给出。

参考文献

1. Le X, Yu Y, Zhao Y, et al. Updated clinical results from FURTHER: a study of firmonertinib in TKI-naïve advanced NSCLC with EGFR PACC mutations. 2025 IASLC世界肺癌大会（WCLC 2025，巴塞罗那，2025-09-06至09）会议海报.（数据截止2025-06-03）

2. Robichaux JP, Le X, Vijayan RSK, et al. Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant non-small cell lung cancer. Nature. 2021;597(7878):732-737. doi:10.1038/s41586-021-03898-1