含铂经治EGFR ex20ins突变NSCLC：FURMO-003中的伏美替尼疗效与持续用药

2026年2月，伏美替尼在中国获批用于EGFR第20号外显子插入突变（ex20ins）的二线治疗，适用人群为检测确认ex20ins、既往在含铂化疗期间或之后进展，或不能耐受含铂化疗的成人局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者[1]。获批改变的，是一个长期缺少选择的处境：在此之前，ex20ins对经典EGFR靶向药反应差，针对突变本身的口服药物长期稀缺，含铂化疗失败之后，患者可用的后续治疗十分有限[2]。对这些病情仍需控制的患者，一个口服后续治疗要有分量，就不能只让少数人的肿瘤缩小：疾病控制要覆盖足够多的患者，缓解和稳定要维持得住，患者还要能按计划剂量长期服药。FURMO-003正是在这一人群中检验伏美替尼240 mg每日一次疗效与安全性的II期研究[2]。

一、为含铂之后的处境设计的研究

伏美替尼进入这一人群有明确的剂量依据。它是一种口服的选择性EGFR抑制剂，在ex20ins适应症获批之前的Ib期FAVOUR研究中，240 mg每日一次已在ex20ins NSCLC患者中显示显著而持续的抗肿瘤活性，安全性良好[2]。FURMO-003据此把这一剂量推进到专门人群：多中心、开放标签的单臂II期研究（NCT05466149），入组年满18岁、确认存在ex20ins、既往接受过含铂治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者，体力状况ECOG评分0–1分，无症状且稳定的脑转移允许入组；患者口服伏美替尼240 mg每日一次，直至疾病进展，肿瘤每6周评估一次[2]。这一入组框架与获批适应症针对的含铂经治人群相一致[1,3]，研究检验的正是含铂治疗之后的那个治疗场景。

单臂研究没有对照组，结论的可靠性主要由终点设计来保证。主要终点不是研究者判定的缓解，而是独立评审委员会（IRC）按实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版确认的客观缓解率（ORR）——由未参与治疗的独立委员会判定，并且缩小需要在下一次评估中保持，以排除单次测量的波动；关键次要终点为缓解持续时间（DoR），疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）与安全性列为次要终点[2]。截至2025年3月31日，71例患者入组并接受治疗；其中1例经确认并不存在ex20ins突变，被从疗效分析中剔除，主要疗效集因此为70例，安全性分析则覆盖全部71例实际用药者[2]。

表1　FURMO-003研究概要（内容均出自文献[2]）

进入研究的正是临床上的那一批人。71例患者的既往系统治疗中位为1线（范围1–3线），也就是说，半数以上患者是在第一线含铂治疗结束后进入研究的；既往治疗中，31.0%接受过免疫治疗，60.6%接受过其他靶向治疗（包括安罗替尼与贝伐珠单抗，均属抗血管生成类药物）[2]。患者中位年龄57岁（35–75岁），女性占50.7%，76.1%的患者ECOG评分为1分；22.5%有脑转移病史或现症脑转移，正落在入组条件允许的无症状、稳定脑转移范围内；71例治疗患者中记录的突变构成为近环插入46例、远环插入23例、螺旋区插入1例——三者合计70例，余下的1例正是经确认不存在ex20ins突变、未纳入疗效分析的那例患者，不落入任何亚型[2]。这组基线特征把结果锚定在含铂治疗之后的直接衔接这一常见的后线情境；同时远环插入接近三分之一，疗效结论将同时覆盖近环与远环两类插入位置。

二、90%的疾病控制由什么构成

在70例主要疗效集中，确认ORR为44.3%（95%置信区间31.2–56.7，31/70例）；若把尚未经复查确认的缓解也计入，最佳ORR为51.4%[2]。落到每位患者的最佳疗效，70例的构成是：部分缓解（PR）31例（44.3%），疾病稳定（SD）32例（45.7%），疾病进展（PD）6例（8.6%），不可评价1例（1.4%）[2]。确认ORR与DCR由此直接相扣：DCR是PR与SD的合计占比，63/70即90.0%（95%置信区间80.5–95.9）[2]。

90%由什么构成，比90%本身更重要。假如90%主要靠疾病稳定支撑，它可能只说明"疾病暂时没有长大"；FURMO-003的90%却建立在44.3%的确认缓解之上——接近半数患者的靶病灶经复查确认缩小达到30%或以上（RECIST 1.1的部分缓解标准），另有45.7%的患者病变保持稳定，最佳缓解即为进展的只有6例[2]。对含铂治疗已经失败过的患者，这意味着每10例中有9例的最佳缓解为部分缓解或疾病稳定，最佳缓解为疾病进展的只占8.6%（6/70）。

落到个体层面，多数患者的靶病灶不同程度缩小，中位最大缩瘤幅度32.2%；缓解不限于近环，远环与螺旋区插入中同样出现[2]。起效也快——中位至缓解时间1.4个月（范围1.2–5.6），多数缓解在首次肿瘤评估（约6周）时即已出现[2]。对已在含铂治疗后进展的患者，等待本身就是消耗；一个在第一个评估节点就能区分有效与无效的口服药，让后续决策不必长时间悬置。

持续时间与安全性：缓解持续时间中位8.3个月（5.6–9.7）；无进展生存中位8.3个月（5.5–10.9）；当次随访总生存中位21.2个月（尚未成熟）——以上为70例疗效集；安全性集71例：任意级别治疗相关不良事件95.8%、3级及以上25.4%、因不良事件停药5.6%、平均相对剂量强度91.1%［2］。

图1　FURMO-003的反应构成（主要疗效集70例，IRC按RECIST 1.1评估，数据截至2025年3月31日[2]）。图中下方加粗行为缓解持续时间与安全性概要：持续时间与生存各项出自70例主要疗效集，不良事件与剂量强度各项出自71例安全性集。

三、两个8.3个月：获益持续了多久

缓解确立之后，下一个问题是它能维持多久。缓解持续时间回答缓解者的情况：31例确认缓解者自首次记录到缓解之日起算，中位维持8.3个月（95%置信区间5.6–9.7）[2]。无进展生存期回答全组的情况：70例患者自首次用药起算，至进展或死亡的中位时间同为8.3个月（95%置信区间5.5–10.9）[2]。

缓解不是一次评估上的偶然缩小：半数缓解者的缓解维持了8.3个月以上，报告时最长的已超过24个月[2]。放到全部70例上看，含铂治疗失败后的整组患者，无进展时间同样以月计[2]。90.0%的疾病控制由此不只是评估时点上的覆盖面：它对应的控制既有广度——63/70的患者以缓解或稳定计入，也有实测的时间长度。

总生存期的数字则要放在随访成熟度里读。数据截止时，70例患者中死亡事件仅发生32.9%，半数以上患者仍然存活；此时的中位OS为21.2个月（95%置信区间16.5–未达到），上限"未达到"正来自事件数尚少[2]。因此，21.2个月应读作报告时尚未成熟的随访结果：它初步勾画了这一人群的生存区间，还不是最终的生存结论。

四、剂量强度91.1%：240 mg能否按计划长期服用

疗效要成为可用的治疗，还取决于71例实际用药者能否把240 mg坚持服下去。任意级别治疗相关不良事件（TRAE）见于68/71例（95.8%），其中3级及以上18例（25.4%），治疗相关严重不良事件11例（15.5%），没有致死性TRAE[2]。最常见的TRAE是腹泻（46/71，64.8%），达到3–4级的仅3例（4.2%）；其后是贫血（39.4%）、血肌酐升高（33.8%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（31.0%）等，胃肠道反应经暂停用药、剂量下调或支持治疗即可缓解[2]。

毒性对给药的实际影响写在处理方式的分布里：20例（28.2%）因TRAE暂停用药，9例（12.7%）下调剂量，因TRAE停药的只有4例（5.6%）[2]——绝大多数不良反应以暂停或减量即可处理，真正迫使终止治疗的只是个位数。给药本身也保持在了计划水平附近：全组平均相对剂量强度（患者实际接受的剂量占计划剂量的比例）为91.1%，即全组实际接受的剂量贴近计划的240 mg每日一次；中位治疗时间7.6个月，治疗以月计地持续[2]。

这些数字的意义，要放在长期治疗里看。ex20ins的靶向治疗需要持续服药，疾病控制正是在一天天的给药中积累的，频繁的减量或停药会让计划剂量本可带来的疗效打折扣；而FURMO-003记录下的，是大多数患者做到了稳定服药、不因毒性轻易离开治疗。对于需要长期治疗的患者来说，能稳定服药不中断，比啥都重要。

结语

回到含铂进展之后的那个处境：患者需要的是一个每天口服一次、确实有效、并且能够持续使用的药。今天，这样的药已作为获批的二线选择进入这一人群，FURMO-003提供的就是它在这批患者中的直接证据。71例接受治疗的含铂经治ex20ins患者（主要疗效集70例）中，44.3%的患者靶病灶经确认缩小，90%的患者以缓解或稳定计入疾病控制；缓解与无进展的中位时间同为8.3个月，最长的缓解已超过24个月——疾病控制覆盖了绝大多数患者，并带有实测的时间长度。这份控制还建立在能够长期坚持的给药上：以腹泻为代表的常见不良反应经暂停、减量或支持治疗多可缓解，因治疗相关毒性停药的只有4例（5.6%），91.1%的平均相对剂量强度意味着全组实际接受的剂量贴近计划的240 mg每日一次，中位治疗时间7.6个月。对需要长期治疗的患者来说，更长的疾病控制、很少迫使停药的毒性，和每天一次即可按计划长期维持的口服治疗，正是含铂化疗之后最实在的获益。这就是FURMO-003展示的伏美替尼疗效：对含铂治疗后的ex20ins患者，一个有专门II期人群证据支持的口服后续治疗选择。

参考文献

[1] 上海艾力斯医药科技股份有限公司. 2025年年度报告. 2026-04-23披露. 第16页"主要产品——商业化产品：甲磺酸伏美替尼片"（EGFR 20外显子插入突变二线治疗适应症于2026年2月获批上市及适用人群表述）.

[2] Cheng Y, Liu Y, Yu Y, et al. Phase II study of firmonertinib in patients with previously treated advanced/metastatic non-small cell lung cancer with EGFR exon 20 insertion (ex20ins) mutations. ESMO Congress 2025; abstract 1848MO.（ESMO 2025年会，柏林；NCT05466149；数据截至2025-03-31）

[3] 艾力斯. 伏美替尼新增适应症上市许可申请获国家药监局受理，用于EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）术后辅助治疗. 2026-09-21.（"关于伏美替尼"段确认EGFR 20外显子插入突变二线治疗适应症于2026年2月获批上市）