EGFR ex20ins突变晚期NSCLC的真实世界治疗：98例队列中的伏美替尼与化疗

导语

EGFR 20号外显子插入突变（ex20ins）是非小细胞肺癌（NSCLC）中一组公认难治的驱动突变：插入序列改变了药物结合口袋的构象，经典EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）难以与其有效结合，含铂双药化疗因此长期是这些患者系统治疗的常见起点。伏美替尼针对ex20ins的疗效证据，最先是在专门的临床试验中建立的；2026年2月，伏美替尼获批ex20ins二线适应症，用于含铂化疗期间或之后进展，或不能耐受含铂化疗的晚期ex20ins NSCLC患者[1]；说明书为这一适应症给出的推荐剂量是240 mg每日一次[2]。这项获批改变的是此后的治疗格局——而在此之前的几年里，这种口服药已经先行走进了日常诊疗：用法在说明书之外，以160 mg每日一次口服，从初治到含铂化疗失败后的患者都有。这些日常患者没有经过试验入组筛选，体能状态、治疗线别和转移部位都比试验人群更多样。他们在日常诊疗中用上这种口服药之后，肿瘤是否退缩、能控制多久、耐受如何？2025年发表的一项回顾性比较研究记录了这批患者的真实结果：在单中心收治的98例晚期EGFR ex20ins NSCLC患者中，38例接受160 mg伏美替尼每日一次口服，60例同期接受含铂双药化疗，两组的客观缓解率与无进展生存期朝同一方向拉开差距，占先的都是伏美替尼组[3]。38例伏美替尼患者横跨初治与经治，两个亚组各自的结果，对应一线直接用药与含铂失败后用药两种场景。

一项按实际处方分组的回顾性比较

研究纳入2021年9月至2024年9月间的局部晚期或转移性（IIIB–IV期）EGFR ex20ins NSCLC患者，要求至少有一处按RECIST 1.1（实体瘤疗效评价标准1.1版）可测量的病灶、美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0–2分，并排除既往接受过针对ex20ins的靶向治疗、或合并ALK/ROS1/RET等其他可用药驱动突变者。最终98例患者按实际接受的治疗分为两组：伏美替尼组38例，口服160 mg每日一次，持续至疾病进展或不可耐受的毒性；化疗组60例，在同一时期内接受含铂双药方案（顺铂或卡铂，联合培美曲塞或吉西他滨）。采用160 mg每日一次的依据，在于插入序列让ex20ins变体保住了对ATP近乎野生型的亲和力、削弱了TKI的竞争优势，又改变了口袋构象、妨碍TKI与之有效结合，临床前证据提示需要更高的药物暴露才能克服这一空间位阻[3]。

这是一项回顾性、非随机的观察性研究：患者进入哪一组由真实诊疗中的处方决定，而不是随机分配。这种分组方式立刻带来一个疑问——两组患者是否可比？在回顾性队列里，医生的选择本身可能已经把身体状况不同的患者分进了不同组。从年龄、性别、吸烟史、体质指数、ECOG评分，到脑转移、骨转移、肝转移分布和插入位点构成（近环插入、远环插入、螺旋区插入），两组间这些基线特征的差异均无统计学意义。其中有一点值得留意：伏美替尼组脑转移患者比例数值上更高（14/38对13/60，P=0.101），也就是说，后面观察到的疗效差异并不是在更轻的基线上取得的。

总体结果：缩瘤与控制时间同时拉开

先看肿瘤有没有缩小。客观缓解率（ORR，指达到完全缓解或部分缓解的患者比例）在本回顾队列中为47.4%对23.3%：伏美替尼组38例中18例达到部分缓解（两组均无完全缓解），化疗组60例中14例，差异有统计学意义（P=0.013）[3]。在这项回顾性队列中，接近一半的伏美替尼组患者肿瘤明显缩小，约为化疗组的两倍。

疾病控制率（DCR，完全缓解、部分缓解与稳定疾病合计的比例）为84.2%对68.3%，方向与ORR一致，但差异未达统计学意义（原文报告各比较均P>0.05）。这个"不显著"并不与ORR的结果矛盾，反而说明了两组的差别在哪里：化疗组60例中有27例病情稳定，把稳定病例计入后，化疗的控制率并不低；两组真正拉开距离的不是疾病能否得到控制，而是达到缓解标准的患者更多——伏美替尼组的优势主要落在缩瘤一侧。

缓解比例之外，缩瘤的深度与控制时间有什么关系，这项队列里也有直接的观察。伏美替尼组84.2%的患者靶病灶较基线缩小（这一比例与上文的DCR数值相同，但属两项不同指标），中位最大退缩幅度为22.15%；在该组内以25%为界划分缓解深度（DpR，即靶病灶较基线的最大退缩百分比；界值按组内数据分布选定，接近组内中位退缩幅度）后，组内退缩超过25%的患者中位无进展生存期（PFS，从治疗开始到疾病进展或因任何原因死亡的时间）达10.2个月（95%CI 6.1–14.4），不超过25%者仅5.9个月（95%CI 2.3–9.5），差异有统计学意义（P=0.03）[3]。在伏美替尼组内部，缩得越深的患者，控制得越久。不过这一分层是在伏美替尼组内进行的，它能说明的是组内缓解深度与控制时间相伴出现；至于两组间实际观察到怎样的PFS差别，这条组内关系给不出答案，要由两组的直接比较来回答。

两组的直接比较给出的正是控制时间的测量：伏美替尼组中位PFS 8.7个月（95%CI 6.6–10.8），化疗组5.4个月（95%CI 4.3–6.5），风险比（HR）0.56（95%CI 0.32–0.70，P=0.0018）[3]。换成更直观的说法：随访期内伏美替尼组患者发生进展或死亡的风险约为化疗组的56%，中位控制时间延长了3.3个月（图1）。

图1｜两组总体疗效比较

图1注：伏美替尼组接受160 mg每日一次，化疗组接受含铂双药方案。ORR 47.4%对23.3%（P=0.013）；mPFS 8.7个月（95%CI 6.6–10.8）对5.4个月（95%CI 4.3–6.5），HR 0.56（95%CI 0.32–0.70，P=0.0018）。数据来源：文献[3]。

耐受性资料同样来自这批日常诊疗患者：伏美替尼组任何级别治疗相关不良事件发生率为60.5%（23/38），化疗组为78.3%（47/60），≥3级不良事件为21.1%（8/38）对28.3%（17/60），两组差异均无统计学意义；各系统项目中仅胃肠反应的组间差异有统计学意义，且都指向有利于伏美替尼的方向——任何级别恶心呕吐为5.3%（2/38）对41.7%（25/60，P<0.001），≥3级恶心呕吐为0%对13.3%（P=0.019）[3]。这一毒性构成符合口服TKI与静脉化疗各自的典型特征，也说明160 mg的日常用药没有以难以接受的毒性为代价：不仅总发生率不更高，严重的恶心呕吐在伏美替尼组一例也未发生。

耐受性的意义，最终要看患者能否把治疗坚持下去。研究规定的用法是160 mg每日一次、持续至疾病进展或不可耐受的毒性；要把这套用法长期执行下去，毒性首先不能成为减量或停药的理由。在这项队列中，伏美替尼组的总体不良事件负担不高于化疗，重度恶心呕吐也未出现，长期坚持在毒性上是可行的。而疾病控制，正是在一天天的服药中积累起来的：药物持续抑制肿瘤，控制才得以维持，频繁的减量或中断会让已经获得的控制流失——对于需要长期治疗的患者来说，能稳定服药不中断，比啥都重要。

拆开38例：初治与经治两个场景

38例伏美替尼组患者中，18例初治（此前未接受全身治疗），20例经治（至少一线化疗后进展），原文报告两个亚组的基线特征未见显著差异。这两类患者的病情起点并不相同：初治患者的肿瘤尚未经过化疗的筛选，经治患者则在化疗失败之后才开始靶向治疗。

表1｜伏美替尼组的线别组成与各组疗效结果

表1注：初治指此前未接受全身治疗，经治指至少一线化疗后进展。原文报告：伏美替尼组合计与初治亚组的ORR均显著优于化疗组（P=0.013、P=0.001）；总体PFS比较P=0.0018，初治亚组对化疗组P<0.001，初治对经治（伏美替尼组内）HR 0.47、P=0.029；经治亚组对化疗组的ORR与PFS比较原文未报告。DCR各组间比较差异均无统计学意义。化疗组的既往治疗线数原文未分组报告，初治亚组对化疗组的比较以化疗组整体为对照。初治亚组的mPFS 10.2个月（95%CI 7.9–12.5）与上文缓解深度分层中的10.2个月（95%CI 6.1–14.4）分属不同分组。数据来源：文献[3]。

初治亚组给出了这项研究中最强的信号：ORR 66.7%，DCR 88.9%，中位PFS 10.2个月（95%CI 7.9–12.5）；与化疗组的5.4个月相比，HR为0.38（95%CI 0.23–0.64，P<0.001），即进展或死亡风险约为化疗组的38%，ORR的比较同样显著（P=0.001）[3]。这18例未经方案筛选的患者中，三分之二达到缓解，中位控制时间跨越10个月——在含铂双药化疗仍是一线常规选择的情况下，这批日常患者一线直接用上160 mg，换来的是明显更长的疾病控制。

经治亚组呈现的是另一番场景。化疗后进展的患者ORR为30.0%，DCR 80.0%，中位PFS 6.1个月（95%CI 5.1–7.1）；初治亚组的PFS显著长于经治亚组（10.2对6.1个月，HR 0.47，95%CI 0.22–0.90，P=0.029）[3]。至于经治亚组对化疗组，原文未报告ORR与PFS的检验结果——从数值上看，30.0%对23.3%、6.1对5.4个月都站在化疗组之上，但这只是未经检验的数值并列。缓解率约为初治的一半，这与既往治疗已经筛选出相对耐药克隆、肿瘤侵袭性更强的常规理解相符；但放进"含铂化疗失败之后"的背景里，30.0%的缓解率和80.0%的控制率仍有实际分量。伏美替尼的ex20ins二线适应症迟至2026年2月才获批[1]；在这项研究入组的2021—2024年间，获批的适应症尚不含ex20ins，160 mg属说明书之外的用法，含铂失败后的治疗选择本就有限，而八成患者的疾病在160 mg下保持了控制。

化疗失败后才开始治疗的患者，也有采用240 mg每日一次方案的专门试验可作参照。II期研究FURMO-003纳入含铂经治的ex20ins患者，71例接受治疗，疗效分析人群70例（1例无ex20ins突变不列入疗效分析），确认ORR 44.3%、DCR 90.0%、中位PFS 8.3个月[4]。这些数字高于本队列经治亚组在160 mg下的30.0%和6.1个月；但两边的患者并不相同——FURMO-003按方案筛选入组、限ECOG 0–1分，本队列纳入的是ECOG 0–2分的日常诊疗患者——剂量与人群条件的差别叠在一起，这两个数字不能当作两种剂量在同一人群中的比较。可以确定的是：无论在规定人群的240 mg下，还是未经筛选的日常患者以160 mg治疗，化疗失败后的ex20ins患者都能从伏美替尼治疗中获得实实在在的疾病控制。

结语：160 mg在这组患者中的控制表现

这项回顾性研究记录的，是160 mg伏美替尼在获批之前的日常诊疗中的实际表现。98例晚期ex20ins患者按真实处方分为两组：接受160 mg每日一次口服的38例患者中，接近一半肿瘤明显退缩、约为化疗组的两倍，中位PFS 8.7个月对5.4个月，进展或死亡的风险降至化疗组的56%；初治患者的获益最为突出，三分之二达到缓解、中位控制时间跨越10个月，化疗失败后的患者也有八成疾病得到控制。而在耐受性上，任何级别治疗相关不良事件的总发生率不高于化疗，胃肠反应明显更少，重度恶心呕吐一例也未发生——伏美替尼的毒性负担没有成为坚持治疗的障碍，已经获得的疾病控制，也才能在一天天的服药中保持下去。

2026年2月，伏美替尼的ex20ins二线适应症获批[1]，专门临床试验建立的疗效由此进入常规治疗；回到这项研究本身，它的对照来自同一时期、同一中心——160 mg口服对含铂双药化疗，是同期患者之间的直接比较，而不是与历史资料的间接对照。与化疗组相比，伏美替尼组疾病控制时间更长（中位8.7对5.4个月），胃肠不良反应更少（恶心呕吐5.3%对41.7%，重度一例未发），每日一次口服免去了含铂双药静脉输注的治疗负担。更长的疾病控制、更少的不良反应、更轻的治疗负担——在这项回顾性队列里，它们不只是试验报告上的终点数字，更是38例日常患者在实际治疗中得到的结果。

参考文献

1. 上海艾力斯医药科技股份有限公司. 2025年年度报告. 2026-04-23披露. 第16页"主要产品——商业化产品：甲磺酸伏美替尼片"（伏美替尼EGFR 20外显子插入突变二线治疗适应症于2026年2月获批上市及适用人群表述）.

2. 上海艾力斯医药科技股份有限公司. 甲磺酸伏美替尼片说明书. 2026年2月2日修订. 【用法用量】（晚期EGFR 20外显子插入突变阳性NSCLC成人患者推荐剂量240 mg每天一次口服）.

3. Zhang K, Ge Y, Xu Y, et al. Analysis of the efficacy and influencing factors of double-dose furmonertinib for advanced EGFR ex20ins non-small cell lung cancer. Journal of Translational Medicine. 2025;23:1178. DOI: 10.1186/s12967-025-07114-w.

4. Cheng Y, Liu Y, Yu Y, et al. Phase II study of firmonertinib in patients with previously treated advanced/metastatic non-small cell lung cancer with EGFR exon 20 insertion (ex20ins) mutations. ESMO Congress 2025; abstract 1848MO（NCT05466149）.