仑伐替尼乐伐替尼(LENVATINIB)治疗肝癌效率低下的原因和解决方法

仑伐替尼/乐伐替尼(LENVATINIB)是一种口服多激酶抑制剂，主要抑制VEGFR1-VEGFR3、PDGFRα、FGFR1-FGFR4、KIT以及RET，于2015年获得FDA批准上市，用于治疗晚期HCC患者，但治疗总有效率仅为24.1%，这突出表明对HCC患者的治疗需通过联合疗法来提高基于仑伐替尼的临床效果。

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通过体外短期生存力测定和长期克隆形成测定发现，大多数人源肝癌细胞系对仑伐替尼存在内在抗性。为找到可以与仑伐替尼协同作用的药物，作者使用CRISPR-Cas9文库对仑伐替尼耐药SNU449细胞中的人类激酶组进行了合成致死性筛选。经研究发现，抑制表皮生长因子（EGFR）同时联合仑伐替尼可显著抑制SNU449细胞增殖，说明在肝癌中抑制EGFR与仑伐替尼是协同一致的。

接下来，研究团队发现，EGFR抑制剂吉非替尼和仑伐替尼可在表达EGFR的肝癌细胞系体外以及异种移植的肝癌细胞系、免疫活性小鼠模型和小鼠来源的HCC肿瘤体内显示出有效的抗增殖作用。

经由体内外实验研究，探明了仑伐替尼治疗对肝癌效率低下的原因在于：仑伐替尼治疗对成纤维细胞生长因子受体（FGFR）的抑制导致EGFR-PAK2-ERK5信号通路的反馈激活，使得肝癌细胞得以继续增殖；而EGFR被抑制后，EGFR-PAK2-ERK5信号通路的反馈激活受阻，肝癌细胞陷入周期停滞状态并凋亡，从而提高了仑伐替尼的治疗效果。