肝癌靶向药乐伐替尼仑伐替尼(LENVATINIB)不良反应及注意事项

肝癌是典型的富血管肿瘤，肿瘤新生血管的生成在肝癌发生、浸润和转移过程中发挥着重要作用。肿瘤血管生成的调控主要依赖于血管内皮生长因（VEGF）／VEG-FR信号通路和成纤维细胞生长因子（FGF）／FGFR信号通路；有研究显示VEGF的表达水平与肝癌患者预后密切相关，低表达VEGF的患者预后优于高表达VEGF患者。

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乐伐替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可靶向抑制VEGFR1~3、FGFR1~4等。与索拉菲尼相比，乐伐替尼除抑制VEGFR外，对FGFR等多种靶点均有抑制作用。在药物结合模式上，乐伐替尼通过V型结合模式与VEGFR结合，与索拉非尼Ⅱ型结合模式相比，乐伐替尼与VEGFR有更高的亲和力，具有更高的作用效率，抗肿瘤血管增殖作用更强。

乐伐替尼引起不良反应的发生与抑制小分子酪氨酸酶密切相关，包括高血压、食欲下降、恶心、呕吐和疲劳等。大多数为一过性或可逆的，通过减少剂量或者对症治疗可减少毒性作用产生。

（一）、不良反应

有高血压（23%）、腹泻（4%）、食欲下降（5%）、体质量减轻（8%）、疲乏（4%）、手足皮肤综合征：PPES（3%）、蛋白尿（6%），血胆红素升高（7%）、血小板计数减少（5%），少见的有恶心（1%）、腹痛（2%）、呕吐（1%）、便秘（1%），罕见的有发声困难（<1%）等。

提前预防和管理乐伐替尼的不良反应可改善肝癌患者的预后，如：每天3次预防性使用皮肤润肤剂可减少PPES的发生并延缓其发作，对2/3级的PPES可局部使用可的松、皮质类固醇或利多卡因局部镇痛，平时避免食用引起消化问题的食物如咖啡因、辛辣或高脂的食物以防腹泻发生等。

（二）、注意事项

1、患者接受乐伐替尼治疗时，应谨慎使用已知具有较窄治疗指数的CYP3A4底物（例如阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齐特、奎尼丁、苄普地尔或麦角生物碱（麦角胺、二氢麦角胺））。

2、如果已知患者患高血压，则应在乐伐替尼治疗之前接受稳定剂量的降压治疗至少1周。

3、患者使用乐伐替尼后QT/QTc间期延长发生率会增加，若QT间期延长大于500ms,则应暂停乐伐替尼。当QTc间期延长缓解至≤480ms或基线时，应以减小的剂量重新开始乐伐替尼治疗。

4、患者用药后出现腹泻时应立即进行腹泻的医学管理，以防止脱水。如果在进行了治疗的情况下4级腹泻仍持续存在，则应停用乐伐替尼。