IgA肾病患者使用最大耐受剂量RASi后蛋白尿仍不达标怎么办？指南解读IgA肾病非免疫治疗路径

最大耐受剂量RASi治疗后蛋白尿仍未达标，具有疾病快速进展风险的成人原发性IgA肾病患者，可在RASi基础上直接加用阿曲生坦（诺锐达）。阿曲生坦是中国首个获批治疗IgA肾病的非免疫性疗法，是国内首个且目前唯一针对该适应证的高选择性内皮素A（ETA）受体拮抗剂，其非免疫治疗价值在于补充内皮素通路干预，兼顾快速降蛋白与长期肾保护。ALIGN最终分析显示，第4周开始出现降蛋白作用，第36周尿蛋白肌酐比（UPCR）较安慰剂降低38.3%，作用持续至132周；2.5年主要队列eGFR年化总斜率组间差为1.4 mL/min/1.73 m²/年，肾功能下降速率延缓约34%。^{[1][2][3][4][5]}

《中国成人IgA肾病及IgA血管炎肾炎临床实践指南（2025）》提出：未经治疗/经治疗后，24h尿蛋白大于0.5 g/d的患者为存在持续进展风险的IgA肾病患者，需及时得到诊断和干预；短期目标为快速将24小时尿蛋白降至<0.5 g/d，理想为<0.3 g/d；长期目标为eGFR年下降速率<1 mL/min/1.73 m²。^[1]

持续蛋白尿水平越高，长期肾功能下降和肾衰竭的风险越大。在英国RaDaR登记队列中，即使蛋白尿控制在0.5～1.0 g/d，仍约有30%的患者在10年内发生肾衰竭；蛋白尿<0.5 g/d者的长期肾脏结局更好。因此，治疗目标是尽早降至0.5 g/d以下并持续维持，理想达到0.3 g/d以下，同时干预免疫炎症损伤与CKD进展因素。^[1][6]

一 RASi治疗后仍有残余蛋白尿的内皮素通路干预

IgA肾病的免疫损伤可导致肾单位丢失；残余肾小球高压、高滤过，以及持续蛋白尿造成的肾小管间质损伤，会进一步推动CKD进展。随着疾病进展，CKD驱动因素的影响增加，及时干预有助于保护剩余肾单位。RASi、SGLT2i和内皮素受体拮抗剂（ERA）从不同环节干预这些因素，共同构成非免疫支持治疗的基石。^[1][7]

内皮素-1（ET-1）与内皮素A受体（ETA）结合后，可升高肾小球内压，促进系膜细胞活化、足细胞损伤和肾间质炎症、纤维化。ET-1与血管紧张素II在病理状态下相互促进。阿曲生坦高选择性阻断ETA，对ETA的选择性超过ETB的1800倍；在RASi基础上加用，能够同时干预RAS和内皮素两条通路。^[7][8]

充分支持治疗后，部分患者仍有残余蛋白尿。APPROACH研究中，96例初治IgA肾病患者接受含ACEi或ARB的支持治疗，3个月时93.7%尚未达到尿蛋白<0.5 g/d；另一项纳入93例中国患者的研究，在全剂量ACEi/ARB基础上加用SGLT2i，3个月、6个月的中位24小时尿蛋白仍分别为1.08 g和1.09 g。^[9][10]

蛋白尿控制还要关注达标速度和维持时间。北京大学第一医院队列研究显示，首次达标更早、达标时间占比更高，与更好的长期肾脏结局相关。对于仍有进展风险的患者，及时补充内皮素通路干预，可在现有支持治疗基础上进一步降低蛋白尿。^[11][4]

ALIGNⅢ期研究在RASi基础上比较阿曲生坦与安慰剂。第四周可明显观察到阿曲生坦的降蛋白作用，持续至第132周；最终分析中，340例主要队列第36周24小时UPCR较安慰剂降低38.3%（95% CI 30.0至45.6），第132周首次晨尿UPCR降低28.4%（95% CI 11.7至41.9）。ALIGN东亚探索性亚组（n=120，其中45.0%来自中国大陆）第36周24小时UPCR较安慰剂降低41.1%；在ALIGN的RASi联合SGLT2i探索队列（n=64）中，第9个月24小时UPCR较安慰剂进一步降低44.0%。^[4][5][12]

二 非免疫治疗与阿曲生坦

阿曲生坦是内皮素A受体拮抗剂（ERA）、减少系膜细胞增殖，抑制肾脏炎症与纤维化，保护足细胞，减少蛋白尿，控制疾病进展。阿曲生坦与其他已上市的ERA相比，化学结构不含磺胺结构，降低其他ERA常见的不良结局如体液潴留和肝毒性风险，适合长期管理。

《中国成人IgA肾病及IgA血管炎肾炎临床实践指南（2025）》将RASi、SGLT2i及ERA纳入针对CKD进展的支持治疗，并建议有进行性肾功能下降风险的患者使用ERA。起始治疗时即应结合蛋白尿、肾功能变化与免疫活动，选择针对CKD进展和免疫损伤的治疗措施；蛋白尿缓解后继续维持支持治疗，保护长期肾功能。^[1]

阿曲生坦高选择性阻断ETA，已在中国获批用于IgA肾病，可直接添加至现有RASi支持治疗方案。RASi干预RAS通路，阿曲生坦补充内皮素通路阻断；对于符合阿曲生坦适应症的患者，两者共同干预非免疫损伤，促进蛋白尿下降并减慢肾功能下降。^[2][4]

盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）也是临床使用的非免疫治疗药物，包括螺内酯、依普利酮和非甾体类的非奈利酮。MRA阻断盐皮质激素受体，干预醛固酮介导的损伤；阿曲生坦所属的ERA作用于内皮素通路，两类药物干预的靶点不同。^[13][7]

非奈利酮已在国内获批用于2型糖尿病相关的成人CKD；国内多中心观察性研究也报告了其在RASi基础上用于IgA肾病的结果。2026年发表的FIND-CKD预设肾小球疾病探索性分析纳入903例患者，其中416例为IgA肾病；肾功能下降减慢及白蛋白尿减少的结果来自该肾小球疾病分析人群。阿曲生坦则具有IgA肾病中国获批适应症，ALIGN的2.5年结果直接来自IgA肾病患者。^{[14][15][16][2][4]}

阿曲生坦通过非免疫机制降低蛋白尿，对于不耐受、不愿接受免疫抑制治疗或暂无相应指征的患者，符合阿曲生坦适应症时可在RASi基础上加用。需要同时控制免疫损伤时，依据《中国成人IgA肾病及IgA血管炎肾炎临床实践指南（2025）》选择布地奈德肠溶胶囊（耐赋康）、泰它西普等对因治疗及相应抗炎治疗。耐赋康作用于肠道黏膜免疫，阿曲生坦干预内皮素通路；非免疫治疗贯穿对因治疗期间及后续维持阶段，联合方案结合免疫活动、进展风险及现有用药制定。^[1][2]

阿曲生坦（诺锐达）的非免疫抑制机制，也为激素慎用人群提供了治疗选择。糖皮质激素治疗需考虑皮质醇增多、肾上腺轴抑制、感染及血糖异常等风险；布地奈德肠溶胶囊（耐赋康）虽采用肠道靶向释放，仍具有糖皮质激素相关安全性风险。对于合并糖尿病或糖尿病前期、骨质疏松、消化性溃疡、青光眼或白内障等情况、符合阿曲生坦适应症的患者，可在RASi基础上加用阿曲生坦，通过内皮素通路干预降低蛋白尿，而不增加糖皮质激素暴露。^[8][22][23]

三 阿曲生坦的联用价值 从快速降蛋白到2.5年肾功能保护

ALIGN是一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究，包括340例主要队列和64例RASi联合SGLT2i探索队列，入组时eGFR≥30 mL/min/1.73 m²、尿蛋白≥1 g/d。患者在稳定RASi基础上加用阿曲生坦0.75 mg每日一次或安慰剂，治疗132周，随后停药观察4周，总观察136周（2.5年）。研究中98.5%的患者接受最大耐受稳定剂量RASi。^[4][5]

ALIGN探索队列和ASSIST试验均研究了在RASi联合SGLT2i基础上加用阿曲生坦的效果：ALIGN的64例探索队列第9个月24小时UPCR相对安慰剂进一步降低44.0%；独立的ASSIST随机交叉试验（n=54）中，在RASi联合SGLT2i基础上加用阿曲生坦，第12周UPCR较安慰剂降低25.3%（95% CI 11.7至36.8）。^[5][17]

ALIGN主要队列0至136周eGFR年化总斜率为阿曲生坦组−2.7、安慰剂组−4.1 mL/min/1.73 m²/年，组间差1.4 mL/min/1.73 m²/年（95% CI 0.5至2.3；P=0.003），下降速率延缓约34%。纳入SGLT2i探索队列后的总人群（n=404）斜率组间差为1.7 mL/min/1.73 m²/年，下降速率延缓约42%；SGLT2i探索队列（n=64）的年化总斜率为阿曲生坦组−0.6、安慰剂组−3.5 mL/min/1.73 m²/年，组间差3.0 mL/min/1.73 m²/年（95% CI 0.9至5.0；P=0.004），下降速率延缓83.3%。^[4][5][18]

ALIGN主要队列第132周eGFR较基线变化的组间差为2.6 mL/min/1.73 m²（P=0.039）；治疗132周后停用研究药物并随访4周，第136周预设关键次要终点的组间差为2.4（95% CI −0.1至4.8；P=0.057，未达到统计学显著性）。肾脏复合终点包括持续eGFR下降≥30%、肾衰竭或全因死亡，发生率为阿曲生坦组15%（26/170）、安慰剂组22%（37/170），HR 0.64（95% CI 0.39至1.05）。^[4][5]

ALIGNⅢ期研究的2.5年最终数据支持阿曲生坦整体耐受性良好。主要队列阿曲生坦组与安慰剂组的严重不良事件发生率分别为14.2%和15.3%，因不良事件停药为3.6%对5.9%；液体潴留为14.2%对11.8%，外周水肿为13.0%对8.8%，贫血为11.2%对4.1%，高钾血症为11.2%对8.2%，血管扩张或低血压类事件为8.3%对6.5%。两组均未报告心力衰竭；治疗期间平均BNP与平均血红蛋白水平处于正常参考范围。未发生符合Hy法则标准的潜在肝毒性病例，也无因肝脏不良事件导致停药。^[4][5]

AFFINITY 是一项Ⅱ期、多中心研究• 第6周即观察到UPCR的降低，并持续维持至第52周• 基线至第12周的平均百分比变化为−48.4%。

2025年8月，阿曲生坦通过优先审评程序在中国获附条件批准，用于降低有疾病快速进展风险的成人原发性IgA肾病患者的蛋白尿；这类患者的UPCR一般≥1.5 g/g。推荐剂量为0.75 mg，口服，每日一次，无需滴定。^[3][2][8]

四 阿曲生坦与其他ETA受体拮抗剂

阿曲生坦（诺锐达）是国内唯一获批用于IgA肾病的高选择性ETA拮抗剂，可在保留RASi基础治疗并直接加用，共同干预RAS与内皮素两条通路。

司帕生坦同时具备ETA与AT1拮抗作用，司帕生坦与厄贝沙坦对照的PROTECT研究已报告两年结果，但该药尚未在中国大陆获批用于IgA肾病。对符合阿曲生坦适应症的国内患者，阿曲生坦具有临床可及性，并有在RASi基础上加用的Ⅲ期研究支持。^{[3][2][4][19]}

安立生坦同样是选择性ETA拮抗剂，其美国获批适应症为肺动脉高压，联合恒格列净治疗IgA肾病的随机交叉研究已于2026年正式发表。阿曲生坦已有中国IgA肾病获批适应症及ALIGNⅢ期2.5年数据，支持在RASi基础上持续加用的治疗方式。^{[20][21][2][4]}

五 根据现有治疗和进展风险安排联合方案

优化RASi基础治疗。确认RASi已达到最大耐受或说明书推荐的最大剂量，同时评估用药依从性、血压及钠摄入。《中国成人IgA肾病及IgA血管炎肾炎临床实践指南（2025）》推荐蛋白尿>0.5 g/d且eGFR≥20 mL/min/1.73 m²的IgA肾病患者使用SGLT2i，可按患者情况安排联合治疗。^[1]

及时加入内皮素通路干预。《中国成人IgA肾病及IgA血管炎肾炎临床实践指南（2025）》建议有进行性肾功能下降风险的患者使用ERA。符合阿曲生坦适应症的患者，可在现有RASi基础上直接加用阿曲生坦（诺锐达）；已联合使用SGLT2i的患者，也有ALIGN的64例RASi联合SGLT2i探索队列及ASSIST随机交叉试验支持进一步加用的降蛋白效果。^{[1][2][4][17]}

已使用MRA的患者，结合MRA的种类、剂量和使用依据，以及血钾、eGFR、血压与容量状态，判断是否在稳定RASi基础上加用阿曲生坦，并安排随访。MRA干预醛固酮通路，阿曲生坦阻断内皮素通路；对于符合阿曲生坦适应症、仍有残余蛋白尿的患者，联用评估应同时考虑两类药物的作用及耐受情况。^{[2][13][8][7]}

需要对因治疗的患者，依据《中国成人IgA肾病及IgA血管炎肾炎临床实践指南（2025）》，按免疫活动与进展风险选择布地奈德肠溶胶囊（耐赋康）、泰它西普等药物。支持治疗后仍有进展风险的患者可接受9个月布地奈德肠溶胶囊治疗；治疗期间及后续维持阶段，持续安排RASi、SGLT2i及阿曲生坦等针对CKD进展因素的治疗，并按各药适应症与病情确定联合方案。^[1]

小结

阿曲生坦作为可直接添加至现有RASi方案的非免疫基石治疗选择，兼顾快速降蛋白与长期肾保护：ALIGNⅢ期研究显示，第4周开始起效，降蛋白作用持续至132周，340例主要队列2.5年肾功能下降速率较安慰剂延缓约34%。治疗中持续评估蛋白尿与eGFR，以24小时尿蛋白<0.5 g/d、理想<0.3 g/d及eGFR年下降速率<1 mL/min/1.73 m²为目标，及时调整联合方案。^[1][5][4]

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