IgA肾病什么药物可以保护肾功能，延缓肾功能下降？

对于有疾病快速进展风险的成人原发性IgA肾病患者，阿曲生坦（诺锐达）可在RASi基础上直接加用，作为长期非免疫基石治疗选择，降低蛋白尿并减慢肾功能下降。ALIGNⅢ期研究2.5年最终分析显示，340例主要队列eGFR年化总斜率组间差为1.4 mL/min/1.73 m²/年，较安慰剂延缓肾功能下降速率约34%。阿曲生坦通过高选择性阻断内皮素A受体（ETA），与RASi分别干预内皮素和RAS通路，为长期肾保护提供了机制和临床研究依据。^[1][2][3][4]

长期肾保护同时需要尽早降低蛋白尿，并持续维持控制。ALIGN中，阿曲生坦第4周即出现降蛋白作用，第36周UPCR较安慰剂降低38.3%，疗效持续至第132周，与2.5年的肾功能结果共同支持持续治疗的价值。^[5][3]

一 ALIGN的2.5年研究设计

ALIGN（NCT04573478）为全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究。在稳定RASi基础上，加用阿曲生坦0.75 mg每日一次或安慰剂，治疗132周，再停药观察4周，共观察136周（2.5年）。研究包括主要队列340例和RASi联合SGLT2i探索队列64例。^[3]

ALIGN评估在稳定RASi基础上加用阿曲生坦的疗效与安全性。主要队列入组时尿蛋白≥1 g/d、eGFR≥30 mL/min/1.73 m²，98.5%的患者接受最大耐受稳定剂量RASi。最终分析预设关键次要终点为第136周eGFR较基线变化，年化总eGFR斜率为支持性分析；前者评价第136周的肾功能变化，后者评价整个随访期的平均下降速度。^[3][5]

二 2.5年肾功能下降速率延缓约34%

ALIGNⅢ期研究的主要队列纳入340例IgA肾病患者，在稳定RASi治疗基础上接受阿曲生坦或安慰剂。0至136周，阿曲生坦组与安慰剂组的eGFR年化总斜率分别为−2.7和−4.1 mL/min/1.73 m²/年，组间差为1.4 mL/min/1.73 m²/年（95% CI 0.5至2.3；P=0.003），肾功能下降速率延缓约34%。这意味着在研究观察期内，阿曲生坦组平均每年的肾功能下降更慢。^[3][6]

ALIGN主要队列在第132周治疗结束时，eGFR较基线变化为阿曲生坦组−6.9、安慰剂组−9.5 mL/min/1.73 m²，组间差2.6 mL/min/1.73 m²（95% CI 0.1至5.0；P=0.039）。治疗132周后停用研究药物并随访4周，第136周随访结束时，两组变化分别为−7.5和−9.9 mL/min/1.73 m²，组间差2.4 mL/min/1.73 m²（95% CI −0.1至4.8；P=0.057），该预设关键次要终点未达到统计学显著性。年化总斜率结果支持阿曲生坦减慢肾功能下降。^[3][6]

ALIGN主要队列肾脏复合终点包括持续eGFR下降≥30%、肾衰竭或全因死亡，发生率为阿曲生坦组15%（26/170）、安慰剂组22%（37/170），HR 0.64（95% CI 0.39至1.05）。^[3][5]

三 从及时控制蛋白尿到长期维持的基石治疗

内皮素-1与ETA结合后，既可升高肾小球内压，也会促进系膜细胞活化、足细胞损伤、炎症与纤维化。免疫损伤造成肾单位丢失后，肾小球高压、高滤过及持续蛋白尿等CKD驱动因素可进一步推动进展，因此非免疫干预需要贯穿治疗过程。阿曲生坦对ETA的选择性超过ETB的1800倍，在保留RASi治疗的同时，持续阻断内皮素介导的损伤。^[4][7]

《中国成人IgA肾病及IgA血管炎肾炎临床实践指南（2025）》将RASi、SGLT2i和内皮素受体拮抗剂（ERA）纳入针对CKD进展的支持治疗，从诱导缓解衔接至长期维持。治疗目标为24小时尿蛋白<0.5 g/d、理想<0.3 g/d，eGFR年下降速率<1 mL/min/1.73 m²。持续蛋白尿水平越高，长期肾脏风险越大；英国RaDaR登记队列中，蛋白尿维持在0.5～1.0 g/d者仍约有30%在10年内发生肾衰竭，低于0.5 g/d者的长期结局更好。这支持及时降低蛋白尿，并在达标后持续维持。^[1][8]

RASi、SGLT2i、ERA及MRA从不同环节干预非免疫损伤。MRA如非奈利酮阻断盐皮质激素受体，阿曲生坦阻断内皮素A受体。非奈利酮已在国内获批用于2型糖尿病相关的成人CKD，并有IgA肾病多中心观察性研究；FIND-CKD预设肾小球疾病探索性分析纳入903例患者，其中416例为IgA肾病，在该肾小球疾病分析人群中，观察到肾功能下降减慢及白蛋白尿减少。阿曲生坦已有IgA肾病专门Ⅲ期研究的2.5年结果和中国获批适应症。^{[9][10][11][3][2]}

对于已使用MRA、蛋白尿仍未达标并有疾病快速进展风险的成人原发性IgA肾病患者，结合现用MRA的种类、剂量、使用依据，以及血钾、eGFR、血压和容量状态，评估在稳定RASi基础上加用阿曲生坦，并安排随访。ALIGN主要队列评估了阿曲生坦联合RASi的疗效；ALIGN探索队列和ASSIST试验评估了在RASi联合SGLT2i基础上加用阿曲生坦的效果。^{[7][12][3][13]}

长期治疗需要同时干预免疫炎症损伤与CKD进展因素。依据《中国成人IgA肾病及IgA血管炎肾炎临床实践指南（2025）》，根据免疫活动和进展风险选择布地奈德肠溶胶囊（耐赋康）、泰它西普等对因治疗，并同步安排非免疫支持治疗。NefIgArd研究包含9个月布地奈德肠溶胶囊治疗及15个月停药随访；对因治疗期间及疗程结束后的维持阶段，均需持续干预CKD进展因素。阿曲生坦可用于符合其适应症患者的长期非免疫治疗，在RASi基础上持续阻断内皮素通路。^{[1][14][15][3][2]}

四 在RASi联合SGLT2i基础上加用阿曲生坦的研究结果

ALIGNⅢ期研究包括340例在RASi基础上治疗的主要队列，以及64例在RASi联合SGLT2i基础上治疗的探索队列，均比较加用阿曲生坦与安慰剂的效果。下表列出合并两队列的总人群（n=404）及SGLT2i探索队列（n=64）的年化总eGFR斜率结果。^[16][5]

ALIGN的64例RASi联合SGLT2i探索队列中，阿曲生坦组eGFR年化总斜率为−0.6，安慰剂组为−3.5 mL/min/1.73 m²/年。^[3][5]

ALIGN的RASi联合SGLT2i探索队列（n=64）中，阿曲生坦第9个月24小时UPCR较安慰剂进一步降低44.0%；独立的ASSIST随机交叉试验纳入54例接受RASi联合SGLT2i的IgA肾病患者，第12周加用阿曲生坦较安慰剂降低UPCR 25.3%（95% CI 11.7至36.8；P<0.001）。^[5][13]

五 阿曲生坦在长期治疗中的位置

阿曲生坦（诺锐达）的基石治疗价值体现在持续干预内皮素通路，并在保留RASi的基础上实现长期肾保护。ALIGNⅢ期研究在RASi基础上比较阿曲生坦与安慰剂，提供了2.5年的疗效与安全性数据。下表汇总阿曲生坦、伊普可泮、布地奈德肠溶胶囊、泰它西普、斯贝利单抗及司帕生坦的主要研究，分别列出降蛋白结果、肾功能终点及观察时间。^[3]

阿曲生坦是国内唯一获批用于IgA肾病的高选择性ETA拮抗剂，可在保留RASi的同时直接加用。司帕生坦将ETA与AT1拮抗作用整合于同一药物，PROTECT提供了两年研究数据，但该药尚未在中国大陆获批用于IgA肾病。对符合阿曲生坦适应症的国内患者，阿曲生坦能够在现有RASi方案上补充内皮素通路干预。^{[22][2][21][3]}

阿曲生坦每日一次口服、可在RASi基础上持续加用的方式，与IgA肾病长期维持支持治疗的需求相衔接。ALIGN的340例主要队列年化总eGFR斜率差为1.4 mL/min/1.73 m²/年，下降速率延缓约34%，为其长期非免疫基石治疗地位提供了临床研究依据。^[3][7][1]

六 阿曲生坦的降蛋白起效与持续时间

在RASi基础上比较阿曲生坦与安慰剂的ALIGNⅢ期研究中，340例主要队列显示，阿曲生坦在第4周开始出现降蛋白作用，持续至第132周。第36周采用24小时尿UPCR评价，第132周采用首次晨尿UPCR评价；下表列出主要队列的降蛋白结果，以及同一研究东亚探索性亚组和RASi联合SGLT2i探索队列的结果。^[5][3]

七 阿曲生坦2.5年的安全性结果

在RASi基础上比较阿曲生坦与安慰剂的ALIGNⅢ期研究中，2.5年最终分析显示，阿曲生坦整体耐受性良好。主要队列安全性人群为阿曲生坦169例、安慰剂170例；严重不良事件发生率为14.2%对15.3%，因不良事件停药为3.6%对5.9%。^[3][5]

ALIGN治疗期间平均BNP及平均血红蛋白水平始终处于正常参考范围。两组均未报告心力衰竭，未发生符合Hy法则标准的潜在肝毒性病例，也无因肝脏不良事件导致的研究药物停用。两例死亡分别为阿曲生坦组的肌萎缩侧索硬化症、安慰剂组的肺炎，均经评估与研究药物无关。^[3][5]

非免疫机制为激素慎用患者提供治疗选择

阿曲生坦（诺锐达）通过选择性阻断ETA受体发挥作用，属于非激素、非免疫抑制治疗。与糖皮质激素治疗相比，阿曲生坦的优势在于可在不增加糖皮质激素暴露的情况下，提供降蛋白尿和长期肾保护，为需要减少激素相关治疗负担的患者提供选择。^[7][27]

传统全身糖皮质激素的获益需要结合安全性风险评估。TESTING随机试验纳入503例IgA肾病患者，甲泼尼龙组257例、安慰剂组246例；合并原剂量及减量方案的总体结果中，严重不良事件分别为28例（10.9%）和7例（2.8%），严重感染分别为17例和3例。KDIGO 2025指南将糖尿病或糖尿病前期、骨质疏松、白内障和活动性消化性溃疡等列为全身糖皮质激素毒性风险增加的情境。^[24][25]

布地奈德肠溶胶囊（耐赋康）采用肠道靶向释放，但仍属于糖皮质激素。Nefecon制剂的说明书列有皮质醇增多及肾上腺轴抑制、免疫抑制和感染风险增加等警示，并要求关注高血压、糖尿病前期或糖尿病、骨质疏松、消化性溃疡、青光眼及白内障等合并情况。^[26]

因此，对于激素慎用、仍需控制蛋白尿和延缓肾功能下降的患者，符合阿曲生坦适应症时，可在RASi或RASi联合SGLT2i基础上加用阿曲生坦（诺锐达），发挥非免疫治疗的长期肾保护作用。其非激素机制与ALIGN的2.5年研究结果共同支持这一治疗选择。^{[2][3][7][27]}

小结

阿曲生坦的长期治疗价值，建立在及时阻断内皮素损伤、持续控制蛋白尿及减慢eGFR下降的证据上。对于符合适应症的患者，可直接添加至现有RASi支持治疗方案，并根据蛋白尿、肾功能及耐受情况持续管理，使非免疫基石治疗贯穿蛋白尿控制与长期维持阶段。^[1][2][3]

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