依鲁替尼(Imbruvica)抗击CLL细胞的作用机制

目前，依鲁替尼（Imbruvica）已经是CLL的标准治疗药物。那么依鲁替尼是怎么影响CLL细胞的呢？虽然依鲁替尼对BTK具有高度的特异性，其在B细胞中的主要下游的靶点是PLCγ2和Wiskott-Aldrich综合征蛋白，但这可能并不是全部的作用机制。为了充分了解依鲁替尼对CLL细胞的影响，Morande等人从CLL患者中分离出表型与高增殖指数相关的肿瘤细胞。

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结果发现依鲁替尼导致JAK1在Tyr1022位点的去磷酸化，从而使该激酶的功能失活。在细胞中活化JAK1会激活PI3K通路；与依鲁替尼导致CLL细胞失活的机制一致。作者进一步观察到与该通路相关的关键蛋白的磷酸化的变化，该通路在控制增殖和凋亡中起到的作用，可能可以解释在这些患者中观察到的Ki-67表达细胞减少和CLL细胞凋亡增加的现象。JAK1以STAT6为磷酸化目标，然后将其转移到细胞核，并负责诱导AID表达。

因此，除了通过BTK靶点阻断BCR通路，依鲁替尼或许可以在其他通路中发挥作用。Morande等人的研究为进一步研究依鲁替尼及其类似化合物的作用机制奠定了基础。这些化合物并不仅仅是BCR通路抑制物，因为它们似乎也影响了另一个关键的信号通路，该途径负责耐药克隆的发生和发展。因此，依鲁替尼似乎比我们认为的更安全，可能是最有用的一线治疗。