Triplet Combo 在 BRAF V600E 突变转移性 CRC 中产生了有希望的初步活性

　　由康奈非尼 (Braftovi)、比美替尼(Mektovi) 和西妥昔单抗 (Erbitux) 组成的三联疗法在先前未经治疗的BRAFV600E 突变转移性结直肠癌 (mCRC)患者中引起了令人鼓舞的反应，安全性可控，达到了主要终点2 期 ANCHOR-CRC 试验 (NCT03693170)。1

　　该研究的结果在 2021 年 ESMO 胃肠癌世界大会期间公布，结果表明，三联体的确认客观缓解率 (cORR) 为 47.8%(95% CI，37.3%-58.5%)。虽然没有报告完全缓解，但 47.8% 的患者实现了部分缓解，40.2% 实现了疾病稳定，转化为 88% 的疾病控制率。

　　“令人鼓舞的结果支持探索 encorafenib 加西妥昔单抗与化疗在一线环境中的组合，”主要研究作者 Eric Van Cutsem，医学博士，鲁汶大学和大学医院 Gasthuisberg 消化肿瘤学教授和部门负责人，在比利时鲁汶在一份关于数据的报告中说。“第 3 阶段 BREAKWATER 试验 [NCT04607421] 正在进行中。”

　　BRAFV600E 突变发生在大约 10% 至 15% 的转移性结直肠癌患者中，并且常常导致预后不佳。先前在该患者群体中检查化疗方案的研究表明结果不佳。例如，基于伊立替康的一线化疗联合或不联合西妥昔单抗已被证明可实现长达 14 个月的中位总生存期 (OS);这种方法的中位无进展生存期 (PFS) 高达 8 个月，ORR 高达 19%。

　　目前，国际指南建议对 RAS 野生型 /BRAF突变转移性患者进行双药或三药化疗，无论是否使用抗 VEGF 药物来自第一项检查BRAFV600E 突变转移性 CRC一线治疗的随机研究的数据支持使用亚叶酸、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康 (FOLFOXIRI) 加贝伐单抗 (Avastin)，因为这种方法的 ORR 为 51%，中位 PFS 为 8.3 个月，中位 OS 为 16.8 个月。

　　然而，由于EGFR 的反馈激活导致细胞持续增殖，因此单独使用 BRAF 抑制剂在该患者群体中仍然无效。通过靶向 MAPK 途径可能会克服反馈激活，因此迫切需要新的有效疗法。

　　总体而言，该研究对 90 名患者进行了检查，该研究采用了 2 阶段设计。为符合入选条件，患者必须已确诊具有BRAFV600E 突变的转移性 CRC，且尚未在转移性环境中接受治疗，并且必须具有 ECOG 表现

　　状态为 0 或 1。此外，不允许预先使用 RAF 抑制剂、MEK 抑制剂或抗 EGFR 抑制剂进行治疗。

　　41 名患者被纳入试验的第 1 阶段，他们接受了 encorafenib、binimetinib 和西妥昔单抗的治疗，在观察到超过 12 次反应后，开始第 2 阶段的招募。总共有 54 名患者被纳入第 2 阶段，并接受了相同的治疗方案。治疗在两个阶段都继续，直到疾病进展、无法耐受的毒性或同意撤回。每 3 个月对患者生存情况进行一次随访。

　　该研究的主要终点是研究者评估的 cORR，次要终点包括 PFS、OS、安全性、生活质量和药代动力学。

　　参加研究的患者的中位年龄为 65 岁(范围，30-84)，大多数为女性(53.7%)，ECOG 体能状态为 1(54.7%)。此外，所有进入研究的患者均患有 IV 期疾病 (100%)，并且 96.8% 具有集中确认的BRAFV600E 突变。自初始诊断以来的中位时间为 66 天(范围，19-3235)，75.8% 的患者有 2 个以上的转移器官。

　　转移部位包括肝脏 (54.7%)、淋巴结 (51.6%)、腹膜/网膜 (48.4%) 和肺 (36.8%)。此外，18.9% 的患者之前接受过全身治疗。

　　在数据截止日期 2020 年 6 月 29 日时，79% 的患者停止了研究治疗;64% 是因为疾病进展，21% 是因为毒性，8% 是因为医生决定，7% 是因为其他原因。

　　其他数据显示，中位随访时间为 4.86 个月，中位 PFS 为 5.8 个月(95% CI，4.6-6.4)，66.3% 的患者(n = 61/92)报告了 PFS 事件。此外，在 14.4 个月的中位随访中，中位 OS 为 17.2 个月(95% CI，14.1-21.1)，54.7% 的患者(n = 52/95)报告了 OS 事件。

　　大多数患者能够接受后续治疗，后续治疗的中位时间为 6.9 个月(范围，5.9-8.4)。总体而言，21.1% 的患者正在接受持续的研究治疗，43.2% 的患者自研究中止后至少接受 1 种单一疗法或联合治疗，35.8% 的患者未接受后续治疗。

　　在安全性方面，98.9% 的患者报告了任何级别的不良反应 (AE)，51.6% 的患者出现严重 AE。74.7% 的患者发生了导致至少 1 种研究药物的剂量中断或剂量减少的 AE，24.2% 的患者经历了导致停用 1 种或多种研究药物的 AE。此外，3 名患者经历了导致死亡的 AE。

　　该方案报告的任何级别的最常见 AE 包括腹泻 (67.4%)、恶心 (45.3%)、痤疮样皮炎 (40.0%)、皮疹 (40.0%) 和呕吐 (40.0%)。最多

　　常见的 3 级或以上 AE 为贫血 (10.5%)、脂肪酶升高 (10.5%) 和腹泻 (9.5%)。

　　此外，最常见的严重 AE 包括肠梗阻(16.8% 的任何级别和 14.7% 的 3 级或更高级别)、肾功能衰竭(分别为 8.4% 和 7.4%)和恶心(分别为 5.3% 和 5.3%)。

　　没有注意到患者报告的结果发生了有意义的变化。

　　“总体而言，该组合报告的结果与一线 BRAF 突变转移性 CRC 中推荐的基于化疗的方案观察到的结果相似，”Van Cutsem 总结道。“三联体组合具有良好的耐受性和可控性，没有意外的毒性。”

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