奥拉帕尼提高 HRR 突变 mCRPC 的存活率

　　在携带BRCA1/2或ATM突变的转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者中，奥拉帕尼 (Lynparza) 与醋酸阿比特龙 (Zytiga) 或恩杂鲁胺 (Xtandi) 相比，显着提高了总生存期 (OS)，这些患者是同源重组修复的子集。 HRR) 基因突变，根据 III 期 PROfound 试验的最新结果。1

　　PARP 抑制剂奥拉帕尼的联合开发商阿斯利康和默克 (MSD) 在一份新闻稿中报告说，操作系统更新没有出现新的安全信号。据两家公司称，操作系统数据将在即将举行的医学会议上共享。

　　FDA 此前授予奥拉帕尼补充新药申请 (sNDA) 优先审评资格，用于治疗具有有害或疑似有害或体细胞HRR基因突变的mCRPC 患者，并且在先前的新激素治疗中也取得进展代理人。

　　sNDA 基于先前在 2019 年 ESMO 大会期间提出的 III 期 PROfound 试验的结果。在研究中，奥拉帕尼导致疾病进展或死亡的风险的66%的减少(HR，0.34; 95%CI，0.25-0.47;P<0.0001)与醋酸阿比特龙或enzalutamide患者相比BRCA1 / 2-或ATM突变 mCRPC。2,3

　　总体而言，该试验表明，在整个患者群体中，奥拉帕尼与任何一种抗雄激素药物相比，疾病进展或死亡的风险降低了 51%(HR，0.49;95% CI，0.38-0.63;P<.0001)患有 HRR 突变的 mCRPC，其BRCA1/2、ATM、CDK12或其他 11 个 HRR 突变基因的基因发生突变。

　　FDA 计划在 2020 年第二季度就 sNDA 做出决定。

　　在前瞻性、多中心、随机、开放标签、III 期 PROfound 试验中，研究人员在 mCRPC 患者中评估了奥拉帕尼与阿比特龙或恩杂鲁胺相比的疗效和安全性，这些患者在接受新的激素抗癌治疗之前已经进展，并且还具有合格的参与 HRR 通路的 15 个基因中有 1 个发生肿瘤突变，包括BRCA1/2、ATM和CDK12。

　　研究中有 2 个队列。在队列 A 中，患者的BRCA1/2或ATM(n = 245)发生了改变，这是更确定的 HRR 标志物。在队列 B(n = 142)中，患者的BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1/2、FANCL、PALB2、PPP2R2A、RAD51B/C/D或RAD54L 发生了改变，这些都与 HRR 相关，但不像队列 A 中的患者。在每个队列中，患者以 2:1 的比例随机分配至奥拉帕尼组或医生选择的阿比特龙加泼尼松或恩杂鲁胺组。

　　在队列 A 中，162 名患者接受了奥拉帕尼，83 名患者接受了阿比特龙加泼尼松或恩杂鲁胺。在队列 B 中，94 名患者接受了奥拉帕尼治疗，48 名患者获得了医生选择的阿比特龙加泼尼松或恩杂鲁胺。除了每个队列之外，还分析了对患者的综合评估(N = 387)。在所有队列中，奥拉帕尼每天两次服用 300 毫克，阿比特龙每天服用 1000 毫克，泼尼松每天服用两次，每次服用 5 毫克，恩杂鲁胺每天服用 160 毫克。

　　每组的患者特征在各组之间平衡良好。在奥拉帕尼组的队列 A 中，中位年龄为 68 岁(范围，47-86 岁)，23.5% 的患者初始诊断为转移性疾病。中位基线前列腺特异性抗原 (PSA) 水平为 62.2 ug/L。在两组中，42% 至 48.2% 的患者曾接受过恩杂鲁胺治疗，38.3% 至 34.9% 的患者曾接受过阿比特龙治疗。16.9% 至 19.8% 的患者接受了两种治疗。三分之二的患者在进入研究之前也接受了先前的紫杉醇治疗。

　　在合并队列中，两组的中位年龄均为 69 岁，大约四分之一的患者患有新发转移性疾病。奥拉帕利组的中位 PSA 为 68.2 ug/L，医生选择的 PSA 为 106.5 ug/L。奥拉帕利和医生选择组的患者分别接受过恩杂鲁胺(41% 和 41.2%)、阿比特龙(39.1% 和 41.2%)、两种药物(19.9% 和 17.6%)和紫杉烷(66.4% 和 64.1%) )。

　　在队列 A 中，确认的 ORR 为 olaparib 的 33.3%，而激素疗法为 2.3%(优势比 [OR]，20.86;95% CI，4.18-379.18;P<.0001)。与激素药物的 9.92 个月相比，奥拉帕利尚未达到疼痛进展的中位时间，这表明疼痛进展的风险降低了 56%(HR，0.44;95% CI，0.22-0.91;P= .0192) .在该队列中，奥拉帕利和激素治疗的中位放射学无进展生存期 (rPFS) 分别为 7.4 个月和 3.6 个月。

　　通过盲法审查，B 组 rPFS 的风险比为 0.88(95% CI，0.58-1.36)。

　　在 A 和 B 队列中，奥拉帕尼组的中位 rPFS 为 5.8 个月，阿比特龙或恩杂鲁胺组的中位 rPFS 为 3.5 个月。奥拉帕尼和阿比特龙/恩杂鲁胺确认的 ORR 分别为 21.7% 和 4.5%(OR，5.93;95% CI，2.01-25.40;P= .0006)。该组的中位 OS 为奥拉帕尼组 17.5 个月，阿比特龙或恩杂鲁胺组为 14.3 个月(HR，0.67;95% CI，0.49-0.93;P= .0063)

　　关于安全性，奥拉帕尼的耐受性与先前研究中观察到的一致。发生率≥20% 的最常见不良事件 (AE) 是贫血 (47%)、恶心 (41%)、疲劳/虚弱 (41%)、食欲下降 (30%) 和腹泻 (21%)。最常见的≥3 级 AE，发生率为 ≥ 1%，是贫血 (22%)、疲劳/虚弱 (3%)、呕吐 (2%)、呼吸困难 (2%)、尿路感染 (2%)、肺部感染栓塞 (2%)、食欲下降 (1%)、腹泻 (1%)、背痛 (1%) 和恶心 (%)。共有 16% 的接受奥拉帕尼治疗的患者因 AE 停止治疗。

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