较高剂量的卡博替尼在 MTC 中表现出优于较低剂量的疗效

　　根据美国甲状腺协会第 90 届年会上公布的研究数据，卡博替尼 (Cabometyx) 60 毫克片剂和卡博替尼 140 毫克片剂在转移性甲状腺髓样癌 (MTC) 中显示出相似的临床疗效。然而，没有达到证明 60 毫克片剂与 140 毫克片剂相比的非劣效性的主要终点。

　　卡博替尼靶向与肿瘤病理相关的多种受体酪氨酸激酶，如VEGFR-2、MET、RET、KIT、AXL 和 FLT。特别是RET突变和 VEGF 在 MTC 中过度表达。这支持在该患者群体中开发酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs)。

　　根据 3 期 EXAM 试验 (NCT00704730) 的结果，140 毫克剂量的卡博替尼(一种 TKI)被批准用于治疗进展性转移性 MTC 患者。此外，卡博替尼在 60 毫克/天的剂量下也适用于患有晚期肾细胞癌或晚期肝细胞癌的特定患者。

　　由于毒性问题，剂量调整通常用于最大限度地提高卡博替尼的暴露量，同时提高耐受性。3 期多中心、随机、双盲 EXAMINER 研究 (NCT01896479) 旨在比较每天 60 毫克剂量与每天 140 毫克剂量的疗效和耐受性。该研究的主要终点是盲法独立放射学委员会根据实体瘤反应评估标准确定的无进展生存期 (PFS)。

　　2015 年 2 月 25 日至 2020 年 6 月 2 日期间，247 名患者按 1:1 随机分配接受 60mg 片剂(n = 123)或 140mg 片剂(n = 124)。基线特征很好地平衡，性别和既往 TKI 治疗仅存在适度差异。

　　为了参加，患者必须年满 18 岁，组织学证实 MTC，可测量疾病，ECOG 体能状态为 1 或更低，以及足够的器官和骨髓功能。之前在随机化前 28 天内接受过卡博替尼、小分子激酶抑制剂或激素治疗，或在随机化前 28 天内接受过任何其他研究药物的患者不符合参与资格。

　　60 毫克组 31% 的患者年龄≥65 岁，而 140 毫克组为 37%。在两组中，大多数患者都是男性(分别为 73% 和 60%)。两组中大约 60% 的患者是欧洲人，其中大多数是白人(75% 对 82%)，并且每组中大约一半的患者是RETM918T-阳性。每组 60% 的患者的 ECOG 状态为 0。先前治疗的数量包括 0(47% 对 51%)、1(39% 对 34%)、2(8.1% 对 8.15)和≥3( 5.7% 对 7.3%)。先前的 TKI 治疗包括任何 TKI(46% 对 37%)、凡德他尼(Caprelsa)(39% 对 34%)、索拉非尼(多吉美)(6.5% 对 3.2%)和舒尼替尼(索坦)(4.1​​% 对 2.4%) .

　　在中位随访 30 个月时，60 mg 胶囊的中位 PFS 为 11.0 个月(95% CI，8.3-13.6)，140 mg 胶囊为 13.9 个月(95% CI，9.0-16.6)(HR， 1.24;95% CI，0.90-1.70)。由于 95% CI 超过 NI 界限，该研究未能达到其主要终点。两组的客观缓解率均为 33%。60 mg 组的确认完全缓解率为 0.8%，而 140 mg 组为 1.6%。60 mg 组的确认部分缓解率为 33%，而 140 mg 组为 31%。60 mg 组 47% 的患者病情稳定，而 140 mg 组为 52%。低剂量组 11% 的患者出现疾病进展，而高剂量组为 8.9%。在低剂量组中，达到客观反应的时间为 2.8 个月(范围为 2.6-13.7) 中位缓解持续时间为 16.6 个月(范围，8.4-24.9)。在高剂量组中，达到客观反应的时间为 2.8 个月(范围，1.7-27.9)，中位反应持续时间为 13.8 个月(范围，13.4 至不可评估 [NE])。

　　60 mg 组的中位总生存期为 29.4 个月(95% CI，24.6-41.6)，而 140 mg 组为 33.0 个月(95% CI，23.6-NE)(HR，1.12;95%CI，0.77- 1.63)。低剂量队列的中位暴露持续时间为 11.1 个月(范围，0.4-60)，而高剂量队列为 10.1 个月(范围，0.2-60)。剂量强度百分比在低剂量队列中为 64.5%(范围，11.9%-100%)，在高剂量队列中为 52.4%(范围，17.8%-100%)。60 mg 组的平均日剂量为 38.7 mg(范围，7.1 mg-60 mg)，而 140 mg 组的平均日剂量为 73.4 mg(范围 25 mg-140 mg)。

　　“关于药代动力学数据，卡博替尼的浓度有随时间降低的趋势，这在 140 毫克组更为明显，该组最初的浓度较高，但在两种制剂之间或之后的时间点变得相似，”负责人说作者 Jaume Capdevila，医学博士，Vall d'Hebron 大学医院肿瘤内科的肿瘤学家。

　　低剂量和高剂量组的剂量减少都很常见(69% 对 81%)。60 mg 组 67% 的患者与 140 mg 组的 73% 患者出现一级剂量减少。然而，二级剂量减少仅分别发生在 (37% vs 52%) 中。60 mg 组中 75% 的患者的剂量保持中位数为 3 天(范围，1-9)。在 140 mg 组中，91% 的患者经历了平均 3 天的剂量保持(范围，1-78)。在低剂量队列中，23% 的患者因不良事件 (AE) 而停药。在高剂量队列中，36% 的患者因 AE 停药。

　　低剂量组 99% 的患者和高剂量组 100% 的患者经历了 AE。在低剂量组中，50% 的人经历了 3 级 AE，12% 的人经历了 4 级 AE。在高剂量组中，61% 的人经历了 3 级 AE，10% 的人经历了 4 级 AE。任何级别的常见 AE 包括腹泻(67% 对 73%)、体重减轻(31% 对 52%)和疲劳(35% 对 39%)。在 60 mg 队列中没有报告与治疗相关的死亡。在 140 mg 队列中报告了一项(腹膜炎)。

　　“两组的安全性与已知的卡博替尼 一致，140 毫克胶囊与较高的不良事件发生率和剂量调整相关，”Capdevila 说。

　　据研究人员称，双臂剂量强度的逐渐降低凸显了剂量调整对控制 AE 的重要性。

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