图卡替尼三联体可提高晚期 HER2+ 乳腺癌的生存率

　　与曲妥珠单抗/卡培他滨单药相比，图卡替尼联合曲妥珠单抗(赫赛汀)和卡培他滨(希罗达)改善了局部晚期不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。 II 期 HER2CLIMB 试验 (NCT02614794) 的顶线结果。1

　　结果表明，与单独使用曲妥珠单抗/卡培他滨相比，将小分子 TKI 添加到曲妥珠单抗和卡培他滨后，死亡风险降低了 34%(HR，0.66;95% CI，0.50-0.88;P= .0048)。

　　此外，与单独使用曲妥珠单抗/卡培他滨相比，图卡替尼三联疗法改善了 PFS，表明疾病进展或死亡的风险降低了 46%(HR，0.54;95% CI，0.42-0.71;P<.00001)。tucatinib 组还与基线时有脑转移的患者的疾病进展或死亡风险降低 52% 相关(HR，0.48;95% CI，0.34-0.69;P<.00001)。

　　“在转移性 HER2 阳性乳腺癌患者接受曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和 T-DM1 治疗后，存在大量未满足的医疗需求，”图卡替尼的开发商西雅图遗传学公司首席医疗官 Roger Dansey 医学博士在一份新闻稿中表示释放。“将 tucatinib 添加到常用的曲妥珠单抗和卡培他滨的双药中代表了转移性 HER2 阳性乳腺癌患者的潜在重大临床进展，重要的是，包括脑转移患者。

　　“基于这些发现，我们计划取消试验的盲法，并向对照组的患者提供 tucatinib。我们还计划在 2020 年第一季度向 FDA 提交新药申请，目标是为患者带来急需的新药。”

　　关于安全性，图卡替尼加曲妥珠单抗/卡培他滨的耐受性良好，安全性可控。3 种药物方案最常见的不良事件 (AE) 是腹泻、掌跖红肿综合征、恶心、疲劳和呕吐。图卡替尼方案与单独使用曲妥珠单抗/卡培他滨相比，≥3 级 AE 包括腹泻(分别为 12.9% 和 8.6%)、天冬氨酸转氨酶升高(4.5% 对 0.5%)、丙氨酸转氨酶升高(5.4% 对 0.5%)。胆红素增加(0.7% 对 2.5%)。

　　此外，不需要预防性止泻药。导致停药的 AE 在两组中都很罕见(5.7% 和 3.0%)。

　　在国际、双盲、安慰剂对照、活性对照、关键 HER2CLIMB 试验中，先前接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗 (Perjeta) 和 ado-trastuzumab emtansine (T- DM1;Kadcyla) 以 2:1 的比例随机接受图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨或单独接受曲妥珠单抗和卡培他滨。47% 的患者在入组时有脑转移。不允许交叉。

　　Tucatinib 以 300 mg 每天两次口服给药，卡培他滨 1000 mg/m2在每个 21 天周期的第 1 天至第 14 天口服给药两次，曲妥珠单抗在周期 1 的第 1 天以 8 mg/kg 静脉内给药并随后在每个 21 天周期的第 1 天增加 6 mg/kg。如有指示，可在研究开始时或从先前的静脉注射曲妥珠单抗交叉时，每 3 周一次皮下注射 600 毫克曲妥珠单抗。

　　为了符合入选条件，患者必须具有经组织学证实的 HER2 阳性乳腺癌;之前接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和 T-DM1 治疗;在最后一次全身治疗后出现不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌进展或对最后一次全身治疗不耐受;具有可通过 RECIST v1.1 标准评估的可测量或不可测量的疾病;ECOG 体能状态为 0 或 1;具有足够的肝肾功能和血液学参数;左心室射血分数≥50%。

　　在开始研究治疗后 12 个月内接受拉帕替尼 (Tykerb)、来那替尼 (Nerlynx)、阿法替尼 (Gilotrif)、另一种研究性 HER2/EGFR 或 HER2 TKI 或卡培他滨治疗的患者被排除在招募之外。此外，有临床意义的心肺疾病者;乙型、丙型肝炎或其他慢性肝病;是 HIV 阳性;无法进行脑部核磁共振检查;在特定时间范围内接受强效 CYP3A4 或 CYP2C8 抑制剂;并且已知二氢吡啶脱氢酶缺乏症也不能参加试验。

　　分层因素包括治疗或未治疗的脑转移或脑损伤的存在或病史，ECOG 表现状态为 0 或 1，以及世界地区。

　　主要终点是根据 RECIST v1.1 标准的 PFS，由盲法独立中央审查在前 480 名参与研究的患者中确定;次要终点包括基线脑转移患者的 PFS、OS、研究者通过 RECIST v1.1 标准评估的 PFS、客观缓解率 (ORR)、缓解持续时间 (DOR)、临床受益率、AE 发生率、健康发生率资源利用、通过 EQ-5D-5L 问卷测量的生活质量和 C谷的药代动力学测量。

　　该试验共招募了 612 名患者，以支持关键次要终点的分析，包括基线脑转移患者的 OS 和 PFS。在整个研究过程中评估了安全性数据。

　　更多 HER2CLIMB 数据预计将在 2019 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上公布。

　　此前，一项非随机、开放标签研究的 Ib 期结果表明，图卡替尼与卡培他滨、曲妥珠单抗或这两种药物联合使用，在经过大量预处理的患有或不伴有脑转移的 HER2 阳性乳腺癌女性中显示出有希望的抗肿瘤活性。2结果显示，接受 tucatinib/卡培他滨治疗的患有可测量疾病的患者中有 83% 有客观反应，接受图卡替尼 /曲妥珠单抗治疗的患者中有 40% 有客观反应。用所有 3 种药物治疗的患者中，共有 61% 有客观反应。

　　此外，图卡替尼 / 曲妥珠单抗组的中位 DOR 为 8.9 个月(范围，1.4-8.9)，图卡替尼 / 卡培他滨组为 5.2 个月(范围，2.1-7.6)，以及 11.0 个月(范围，2.9-18.6)三联疗法。

　　图卡替尼 还在一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心 III 期试验 (NCT03975647) 中与 T-DM1 联合与单独 T-DM1 在不可切除、局部晚期或转移性 HER2 阳性患者中进行评估乳腺癌，包括脑转移患者，之前曾接受过紫杉类和曲妥珠单抗治疗。主要终点是符合 RECIST 标准的 PFS;次要终点包括 OS、ORR 和 DOR。该试验正在北美、欧洲和亚洲进行，预计将招募约 460 名患者。

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