奥希替尼是一种不可逆的EGFR抑制剂

　　奥希替尼的体外代谢:人与小鼠的异同

　　为了确定小鼠是否适合作为研究体内奥希替尼分布途径的模型系统，我们首先比较了该药物在小鼠和人肝微粒体部分的体外代谢。对HLM和野生型MLM培养的样品分析发现，每个物种中有两种去甲基化(指定DM-1和DM-2)和五种羟基化(指定OH-1到OH-5)代谢物。脱甲基-奥希替尼的分布在物种之间非常匹配。然而,羟化形式在不同的比率,和两个被传销中产生更大的数量。

　　手动fragmentography确认产生的七个代谢物传销问题产生的相同,这DM-1和DM-2之前报道临床意义AZ5104(M6)和AZ7550(M3)代谢产物。在以前的报道中，只有三个单羟基代谢物被鉴定出来。OH-4对应于M1，但之前鉴定的另外两种代谢产物——指定为M4和m7——的结构细节无法与我们的数据进行比较。

　　为了进一步阐明参与奥希替尼代谢的人细胞色素P450s，我们用一组重组P450酶进行了孵育。CYP3A4和CYP1A1在DM-1的生成中最活跃，表现出近似相同的活性。CYP3A4在DM-2的生成中起主要作用，CYP1A1和CYP2C8起次要作用。有趣的是，到目前为止，CYP1A1在形成OH-1、OH-3和OH-5代谢物方面的活性最高，而CYP1A2和较小程度的CYP3A4、CYP1A1和CYP2C8产生OH-2。CYP3A4在4-OH代谢物的生成中最为活跃。

　　为了确定哪些细胞色素P450在人肝脏中这些代谢物的产生中起主导作用，我们使用了来自15个供体的HLM，其特征是对单个P450亚型的底物的探测活性。DM-1的形成与CYP3A4的标记物6羟基睾酮的形成有很强的相关性，与重组蛋白的数据一致。这与CYP2A6活性也有很强的相关性，但我们认为这可能是人为的，因为HLM面板中的CYP3A4和CYP2A6探针活性存在相关性(未显示)。这种关系之前已经在一组单独的HLM样本中观察到。事实上，重组的CYP2A6并不产生这种代谢物。

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