奥拉帕利/Durvalumab 组合在生殖系 BRCA+ 乳腺癌、卵巢癌中显示出有前景的长期活性

　　I/II 期 MEDIOLA 研究的最新结果加强了将奥拉帕利(Lynparza) 和 durvalumab (Imfinzi) 联合用于具有种系BRCA突变的转移性乳腺癌和复发性卵巢癌患者的理由。更新后的数据在 2019 年 ESMO 大会上的两次单独演讲中都有介绍。1,2

　　MEDIOLA 是一项 I/II 期开放标签、多中心研究，评估奥拉帕利 和 durvalumab 联合治疗携带BRCA突变的晚期实体瘤患者。在使用奥拉帕尼 4 周磨合后，患者接受每天两次口服 300 毫克奥拉帕尼，加上每 4 周静脉注射 1.5 克 durvalumab 治疗，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。

       卵巢癌队列

　　34名接受至少 1 种铂类治疗的生殖系BRCA突变卵巢癌患者入组，其中 32 名进行疗效评估，在该组中，中位无进展生存期 (PFS) 为 11.1 个月，并额外增加 1 年与来自该队列的先前数据相比的随访时间。接受 1 线先前化疗的患者的中位 PFS 为 15.4 个月，接受 2 线先前化疗的患者为 12.0 个月，接受 ≥ 3 线化疗的患者的中位 PFS 为 8.3 个月，“表明奥拉帕利和 durvalumab 的组合可能更有效。英国泰恩河畔纽卡斯尔北部癌症护理中心的首席研究员 Yvette Drew 医学博士说。

　　28 周时的疾病控制率 (DCR) 为 65.6%，而 12 周分析时的 DCR 为 81.3%。

　　中位总生存期 (OS) 数据不成熟。在中位随访 23.7 个月时，83.5% 的患者仍然活着。

　　在此处介绍的中期分析的数据截止时(2019 年 3 月 18 日)，8 名患者仍在接受研究治疗(7 名接受联合治疗，1 名继续单独使用奥拉帕利)。完整的疗效分析集包括 32 名患者。在 32 名患者中，72% 有BRCA1突变，28% 有BRCA2突变。81% 的原发肿瘤位置是卵巢，6% 是输卵管，13% 是原发腹膜。

　　在 31 名患者中分析了 PD-L1 肿瘤表达。与 PD-L1 表达 <1% 的患者相比，基线时 PD-L1 表达≥1% 的患者的中位 PFS 更长(13.6 个月 vs 10.3 个月)。PD-L1 阳性亚组中约有 52.2% 的患者在 12 个月时没有进展，而 PD-L1 阴性组中的这一比例为 33.3%。

　　最常见的≥3 级不良事件 (AE) 是贫血 (17.6%)，最常见的任何级别的免疫介导 AE 是甲状腺功能减退 (14.7%)。50% 的患者患有免疫介导的 AE。9 名 (26.5%) 患者出现严重 AE。分别有 41.2% 和 55.9% 的患者需要减少奥拉帕尼剂量或中断剂量。六名 (17.6%) 患者停止研究治疗。

　　来自德国慕尼黑大学的特邀讨论者 Sven Mahner 医学博士说，MEDIOLA 强调了目前正在进行的不同联合疗法试验在卵巢癌中的重要性。他说：“我们可以承认，最大的临床活动似乎出现在那些没有很多先前治疗线的患者中。”“关于毒性……这是一个有趣的方面——在对这些患者进行 1 年的额外随访后，本研究中只有另外 1 名患者因毒性或不良事件而停止治疗。”

       乳腺癌队列

　　具有种系BRCA突变的转移性乳腺癌的队列由 34 名患者组成。为了符合条件，患者必须是 HER2 阴性，允许接受最多 2 线化疗，并且必须接受免疫治疗和 PARP 抑制剂治疗。在基线时，47% 有BRCA1突变，53% 有BRCA2突变。约 43% 接受过铂类治疗;三分之一接受过 2 线针对转移性疾病的先前化疗，30% 在转移性环境中没有接受过先前的化疗。

　　宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院肿瘤学教授 Susan M. Domchek 医学博士报告说，中位随访时间为 6.7 个月，在 30 名可评估疗效的患者队列中，中位 PFS 为 8.2 个月。按受体状态分层时，三阴性乳腺癌 (TNBC) 患者的中位 PFS 为 4.9 个月，激素受体 (HR) 阳性疾病患者的中位 PFS 为 9.9 个月。按既往化疗方案的数量，有 0 或 1 个既往化疗方案的患者的中位 PFS 为 11.7 个月，有 2 个既往化疗方案的患者的中位 PFS 为 6.5 个月。

　　完整分析集中的客观缓解率 (ORR) 为 63.3%。按亚组划分，TNBC 组的 ORR 为 58.8%，HR 阳性组的 ORR 为 69.2%，接受 0 或 1 线化疗的患者为 70%，接受 2 线化疗的患者为 50.0%。

　　“有反应的患者表现出持久的益处，中位反应持续时间为 9.2 个月，”Domchek 说。“PFS 和 OS 与这些人群的标准护理疗法相比很好。”

　　TNBC 亚组的缓解持续时间为 12.9 个月，HR 阳性队列为 7.2 个月，接受 0 或 1 种先前化疗的患者为 12.9 个月，接受 2 种先前化疗的患者为 5.5 个月。

　　OS 的中位随访时间为 19.8 个月，此时全分析组的中位 OS 为 21.5 个月，TNBC 队列为 20.5 个月，HR 阳性亚组为 22.4 个月，0 或 1 组为 23.4 个月先前接受过化疗，接受 2 次先前化疗的患者为 16.9 个月。

　　使用 Ventana PD-L1 (SP263) 检测，33% 的患者肿瘤细胞中 PD-L1 表达≥1%，57% 患者的免疫细胞中 PD-L1 表达≥1%。当通过肿瘤细胞中的 PD-L1 状态检查 OS 时，PD-L1 肿瘤细胞表达≥1% 的患者的中位 OS 为 23.9 个月，而肿瘤细胞中 PD-L1 表达<1% 的患者的中位 OS 为 18.8 个月。在免疫细胞中PD-L1表达≥1%的患者中，中位OS​​为21.5个月，而免疫细胞PD-L1表达<1%的患者中位OS为16.9个月。

　　CD3 阳性肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 表达≥458 细胞/mm2 的患者的中位 OS 为 21.5 个月，而CD3 阳性肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL)<458 细胞/mm2 的患者为 19.2 个月。CD8 阳性 TIL 的存在似乎也影响生存：CD8 TIL 表达 ≥140 细胞/mm2 的患者的中位 OS 为 23.4 个月，而 CD8 TIL 表达 <140 细胞/mm2 的患者的中位 OS 为 18.6 个月。

　　9 名患者的子集在 28 周时或之前出现疾病进展。其中，潜在的耐药机制是BRCA2回复突变(n = 1)、缺乏BRCA2等位基因特异性杂合性丢失(n = 1)、TP53BP1突变(n = 1)以及 PD-L1 和 PD-L2 扩增( n = 1)。

　　安全性分析包括所有 34 名患者。“没有新的安全信号，”Domchek 说。“更长时间的随访表明，奥拉帕利/度伐利尤单抗组合的耐受性仍然良好。”

　　由于 6 名 (18%) 患者出现 AE，需要减少奥拉帕尼的剂量，7 名 (21%) 患者因 AE 不得不减少 durvalumab 的剂量。1 名患者因 AE 停用奥拉帕利，3 名患者停用 durvalumab。12 名 (35%) 患者出现免疫介导的 AE，其中甲状腺功能减退症 (15%) 最为常见。

　　“需要进一步的研究来确定是否有特定的患者亚群可以从将 durvalumab 添加到 olaparib 中受益，”Domchek 说。

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