瑞博西尼改善晚期乳腺癌绝经后妇女的生存率

　　将 CDK4/6 抑制剂瑞博西尼 (Kisqali) 添加到氟维司群 (Faslodex) 中，作为绝经后女性激素受体 (HR) 阳性/HER2 阴性乳腺癌的一线或二线治疗，可显着提高总生存期 (OS)。对 III 期 MONALEESA-3 试验的预先计划的中期分析的结果。

　　这是第二项 III 期试验，其中瑞博西尼方案在 HR+/HER2- 乳腺癌女性中带来了统计学上显着的 OS 益处。先前报道的研究结果表明，在内分泌治疗中加入 CDK4/6 抑制剂可使围绝经期或绝经前晚期乳腺癌妇女的死亡风险降低 29%(HR，0.71;95% CI，0.54-0.95;P= .00973)。1,2

　　瑞博西尼的制造商诺华在一份新闻稿中报告说，MONALEESA-3 的研究结果将在即将举行的医学会议上公布，并提交给全球监管机构。该公司还指出，自最初报告无进展生存期 (PFS) 和试验的其他数据以来，没有出现新的安全信号。

　　“我们很高兴 Kisqali 联合疗法再次证明 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者的总生存期有所改善——首先是在 MONALEESA-7 中的绝经前和围绝经期妇女，现在在 MONALEESA-3 中用于绝经后妇女，”Susanne Schaffert，诺华肿瘤学总裁博士在新闻稿中说。“我们将继续重新构想癌症，以帮助患者活得更久，并在我们努力寻找治愈这种不治之症的方法的同时提高生活质量。”

       MONALEESA-3

　　在  ASCO 年会上报告的来自 MONALEESA-3 的先前数据显示，随机分配至瑞博西尼加氟维司群的患者的中位 PFS 为 20.5 个月，而随机分配至氟维司群加安慰剂的患者的中位 PFS 为 12.8 个月，这表明疾病进展的风险降低了 41% (P= .00000041)。3

　　该研究包括总共 726 名 HR 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌的绝经后女性，他们以 2:1 的比例随机分配至瑞博西尼，每天 600 毫克，服用 3 周/停药 1 周，再加上氟维司群，500毫克/天，或安慰剂。主要目标是研究者评估的 PFS。

　　两臂之间的基线患者特征是平衡的。患者的中位年龄为 63 岁。大约 60% 的患者患有内脏疾病，21% 的患者仅发生骨转移。一半的患者接受一线治疗，一半接受二线治疗。大约 60% 的患者在新辅助设置中接受了先前的内分泌治疗，在辅助设置中分别为 16.5%(安慰剂组)和 22.7%(瑞博西尼组)。

　　从随机化到数据截止的中位持续时间为 20.4 个月。在分析时，42.1% 的随机分配至瑞博西尼的患者和 31.4% 的安慰剂组患者的治疗正在进行中。分别有 57.6% 和 68.2% 的患者停止治疗。停止治疗的主要原因瑞博西尼组 39.9% 患者和安慰剂组 58.7% 患者的疾病进展。

　　除了研究者评估外，由盲法独立审查委员会对 290 名患者进行的 PFS 评估作为支持性分析，表明瑞博西尼组未达到中位 PFS，安慰剂组为 10.9 个月。对应于使用瑞博西尼将进展风险降低 51%(HR，0.492;95% CI，0.345-0.703)。

　瑞博西尼的 PFS 获益在所有亚组中均同样明显，包括由先前内分泌治疗线、转移部位和转移部位数量、先前他莫昔芬治疗、先前芳香酶抑制剂治疗、年龄、种族和体能状态定义的亚组。当给予瑞博西尼作为一线治疗时，瑞博西尼 组未达到中位 PFS，安慰剂组为 18.3 个月(HR，0.577;95% CI，0.415-0802)。当用于二线设置时，瑞博西尼组的中位 PFS 为 14.8 个月，安慰剂组为 9.1 个月(HR，0.565;95% CI，0.428-0.744)。

　　在所有患者中，瑞博西尼组的总体缓解率 (ORR) 为 32.4%，而安慰剂组为 21.5% (P= .000912)，在可测量疾病患者中，ORR 为 40.9% 和 28.7%，(P=.000912)。 003)，分别。在整个队列中，ribociclib 的临床获益率为 70.2% 与安慰剂的 62.8% (P= .020)，在可测量疾病患者中分别为69.4% 与 59.7% (P= .015)。

　　瑞博西尼组的中位相对剂量强度(ribociclib 或安慰剂)为 92.1%，安慰剂组为 100%。68.5% 的 ribociclib 组和 18.7% 的安慰剂组因不良事件需要中断剂量。

　　46.6% 的瑞博西尼接受者发生 3 级中性粒细胞减少症，而安慰剂接受者为 0%，相应的 4 级中性粒细胞减少症发生率分别为 6.8% 和 0%。在 瑞博西尼组中 5 名 (1.0%) 患者中观察到发热性中性粒细胞减少症，而在安慰剂组中未观察到。瑞博西尼组 5.6% 的患者和安慰剂组 2.5% 的患者出现基线后 QTcF >480 ms。丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶的 3 级和 4 级升高分别发生在 6.6% 的患者和 1.9% 的瑞博西尼组，以及 4.8% 和 1.2% 的安慰剂组。

       MONALEESA-7

　　在ASCO 年会上公布的 MONALEESA-7 试验数据显示，在 42 个月时，瑞博西尼加内分泌治疗的估计 OS 率为 70.2%，而在围绝经期或绝经前 HR+/HER2- 女性中，安慰剂和内分泌治疗的估计 OS 率为 46.0%晚期乳腺癌。瑞博西尼 的 42 个月 PFS 率为 54.6%，而安慰剂为 37.8%，表明联合用药后进展或死亡的风险降低了 31%(HR，0.69;95% CI，0.55-0.87)。

　　MONALEESA-7 试验招募了 672 名患有晚期乳腺癌的绝经前或围绝经期妇女，以接受 ribociclib(n = 335)或安慰剂(n = 337)的内分泌治疗。瑞博西尼以 600 mg 每天一次的剂量给药，共 21 天，然后在没有 CDK4/6 抑制剂的情况下给药 7 天。内分泌治疗包括非甾体类芳香酶抑制剂 (NSAI;n = 495) 或他莫昔芬 (n = 177)，基于患者先前的辅助或新辅助治疗或偏好。这些疗法的使用在每条手臂上得到均衡平衡。在每个周期的第 1 天，两组患者均以 3.6 mg 的剂量皮下注射戈舍瑞林。

　　在 42 个月的分析中，与安慰剂组的 40.9 个月相比，瑞博西尼组的中位 OS 无法估计。瑞博西尼的中位 PFS 为 23.8 个月，而安慰剂为 13.0 个月(HR，0.55;95% CI，0.44-0.69;P<.0001)。

　　42 个月的 OS 分析达到了预定的疗效停止边界，使这些数据成为研究的最终 OS 分析。该研究的先前 OS 分析显示瑞博西尼 的 OS 优势在 24 个月时开始出现。瑞博西尼组的 24 个月 OS 率为 82.7%，而安慰剂组为 81.8%;然而，到第 36 个月，Kaplan-Meier 曲线开始分离，ribociclib 组的 OS 率为 71.9%，而安慰剂组为 64.9%。

　　瑞博西尼最初于 2017 年被 FDA 批准与芳香酶抑制剂联合用于治疗 HR+/HER2- 晚期乳腺癌的绝经后妇女。2018 年 7 月，FDA 将这一适应症扩大到包括患有该疾病的绝经前和围绝经期妇女。扩大的适应症还包括与氟维司群联合用于绝经后妇女。

　　瑞博西尼继续在 HR+/HER- 乳腺癌患者的早期环境中进行探索。III 期 NATALEE 试验目前正在研究 CDK 4/6 抑制剂作为辅助治疗与内分泌治疗联合治疗早期乳腺癌患者。该研究的主要终点是侵袭性无病生存期，预计主要完成日期为 2025 年 12 月(NCT03701334)。

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