KIT 抑制剂 PLX9486/舒尼替尼组合在难治性 GIST 中显示出临床益处

　　通过联合使用 I 型和 II 型 KIT 抑制剂 PLX9486 和舒尼替尼(Sutent)并共同靶向相同激酶的互补、确认状态，难治性胃肠道间质瘤(GIST)患者可能会获得临床益处，根据来自非随机 1b/2 期试验 (NCT02401815) 的数据。

　　接受 500 mg 或更少 PLX9486 单药治疗的患者的中位无进展生存期 (PFS) 为 1.74 个月(95% CI，1.55-1.84)，以及 5.75 个月(95% CI，0.99-11.0) 1000 毫克(HR，0.35;95% CI，0.12-1.0;对数秩检验P=.051)。接受 PLX9486 和舒尼替尼联合治疗的患者的中位 PFS 为 12.1 个月(95% CI，1.35–未达到)。患者在 500 mg PLX9486 或更低剂量组的临床获益率为 14%(95% CI，0%-58%)，在 1000 mg 组为 50%(95% CI，21%-79%)和 80%( 95% CI, 52%-96%) 与 PLX9486 和舒尼替尼组合。

　　共有 39 名实体瘤患者参加了这项研究，其中 89.7% (n = 35) 患有 GIST。在这些患者中，24 名被纳入研究的第 1 部分，15 名被纳入第 2e 部分，第 1 部分的 3 名患者随后参加了第 2e 部分。所有未使用 PLX9486 的患者 (n = 35) 接受伊马替尼 (Gleevec)，86% (n = 30) 接受舒尼替尼，77% (n = 27) 接受所有 3 种标准治疗。在分析循环肿瘤 DNA 后，20 名患者具有可检测的KIT外显子 9 和 11 突变。

　　在研究的第 1 部分期间，PLX9486 的平均治疗持续时间为 148 天。在研究的第 2e 部分，PLX9486 的平均治疗持续时间为 337 天，舒尼替尼为 307 天。

　　该试验的其他发现表明，500 mg 或更低剂量的 PLX9486 单一疗法未观察到客观反应。在接受 1000 mg 每日剂量 PLX9486 的 12 名患者中，1 名患者获得了确认的部分缓解 (PR)，持续时间为 7.4 个月。PLX9486 和舒尼替尼的组合，有 1 个确认的完全反应和 2 个确认的 PR。500 mg 或以下 PLX9486 的中位总生存期为 2.96 个月，1000 mg 为 11.34 个月，PLX9486 和舒尼替尼组合为 18.11 个月。

　　由于在接受 PLX9486 后早期获得临床益处的患者中注意到外显子 17 和 18 突变水平降低，因此该疗法可能会抑制依赖于 A 环突变的肿瘤亚克隆。当将 PLX9486 和舒尼替尼结合使用时，注意到外显子 13 突变和外显子 14 突变等位基因减少。

　　第 1 部分中 3 级或更高级别的常见治疗出现的不良反应 (TEAE) 包括贫血(16.5%;n = 4)和高尿酸血症(12.5%;n = 3)。第 2e 部分中最常见的 3 级或更高级别的 TEAE 是患者的贫血 (27.8%; n = 5)、低磷血症 (16.7%; n = 3)，以及腹泻、高血压和淋巴细胞减少 (11.1%)。

　　“在这项研究中，I 型 PLX9486 和 II 型舒尼替尼 KIT 抑制剂的组合在晚期 GIST 患者中具有良好的耐受性。此外，这种组合可能针对广泛的构象不同的致癌抗性突变，”研究人员总结道。

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