使用索托拉西观察到 KRAS G12C 突变的 NSCLC 脑转移瘤的颅内活性

　　对于先前接受过放疗或手术治疗的KRASG12C 突变非小细胞肺癌 (NSCLC) 和稳定脑转移患者，观察到强大的抗癌活性，颅内完全反应和索托拉西 (Lumakras) 持续颅内稳定，根据对 2021 年世界肺癌大会期间提交的正在进行的 1/2 期 CodeBreaK 100 试验 (NCT03600883) 的事后分析数据。1

　　在 12 个月的中位随访中，根据 RECIST v1.1 标准，根据 RECIST v1.1 标准，在 NSCLC 和基线脑转移患者中，索托拉西确认的客观缓解率 (ORR) 为 25%，而在无基线脑转移的 NSCLC 患者中为 42% .疾病控制率 (DCR) 分别为 77.5% 和 84.1%。

　　此外，脑转移患者的中位无进展生存期 (PFS) 为 5.3 个月(95% CI，2.7-9.3)，而无脑转移患者的中位无进展生存期(PFS)为 6.7 个月(95% CI，5.3-8.2)。中位总生存期 (OS) 分别为 8.3 个月(95% CI，7.3-12.5)和 13.6 个月(95% CI，10.0-不可评估)。

　　值得注意的是，在 16 名可评估脑转移患者中，颅内疾病控制率为 88%(n = 14)。

　　Sotorasib 是一种一流的、选择性的、不可逆的 KRAS G12C 小分子抑制剂，于 2021 年 5 月 28 日获得 FDA 的加速批准，用于治疗KRASG12C 突变的局部晚期或转移性 NSCLC患者，根据已接受过至少 1 次既往全身治疗的 FDA 批准的测试。

　　监管决定基于 CodeBreaK 100 试验的结果，其中索托拉西在该患者群体中诱导的 ORR 为 37.1%，中位 PFS 为 6.8 个月，中位 OS 为 12.5 个月。3

　　多达 50% 的非小细胞肺癌患者会发生脑转移。这个人群的结果很差，代表了一个需求未得到满足的领域。目前针对非小细胞肺癌和脑转移患者的标准治疗是多西他赛加雷莫芦单抗(Cyramza)，这与大约 3 至 5 个月的中位 PFS 相关。4

　　CodeBreaK 100 试验排除了活动性脑转移患者;然而，稳定、无症状的脑转移患者有资格入选。

　　该研究招募了局部晚期或转移性 NSCLC 患者，这些患者通过肿瘤活检的中心测试评估具有KRASp.G12C 突变，并且在先前的标准治疗中取得了进展。患者每天接受 960 mg 口服剂量的索托拉西直到疾病进展。

　　该研究的主要终点是盲法独立中央审查根据 RECIST v1.1 标准的 ORR。关键次要终点包括反应持续时间、DCR、反应时间、PFS、OS 和安全性。

　　在事后分析中，研究人员回顾性评估了目标和非目标稳定脑转移对索托拉西的反应。目标病灶被定义为适合精确重复测量的可测量病灶，而非目标病灶被定义为病灶太小而不能准确重复测量。

　　在基线脑转移患者 (n = 40) 中，中位年龄为 67 (范围，46-83)，并且 98% 的患者 (n = 39) 是当前或以前的吸烟者。大多数患者的 ECOG 体能状态 (PS) 为 1(n = 30;75%)，三个转移部位(n = 11;27%)，并且先前接受过 1 线全身抗癌治疗(n = 16;40%) )。关于脑部局部治疗，65% 的患者 (n = 26) 接受过既往放疗，20% (n = 8) 接受手术，12% (n = 5) 接受放疗和手术。

　　在没有基线脑转移的患者 (n = 134) 中，中位年龄为 65 (范围，37-86)，并且 90% 的患者 (n = 121) 是当前或以前的吸烟者。大多数患者的 ECOG PS 为 1(n = 95;71%)，一个转移部位(n = 60;45%)，并且先前接受过 1 线全身抗癌治疗(n = 55;41%)。关于大脑的局部治疗，1% 的患者 (n = 2) 接受过先前的放疗，1% (n = 1) 接受了手术。值得注意的是，这些局部治疗可能是历史性的，并导致脑转移充分切除，因此患者在入组期间在基线时没有确诊的脑转移。

　　该研究的其他发现表明，脑转移患者的中位肿瘤缩小率为 27%，而无脑转移患者的中位肿瘤缩小率为 40%。

　　神经肿瘤学中心反应评估 (RANO) 分析表明，9.2% (n = 16) 的患者进行了基线扫描，以及至少 1 次治疗中可评估的扫描，证实 9 名患者有 1 个病变，2 名患者有4个病灶，5个患者有5个或更多病灶。

　　在目标和非目标中枢神经系统 (CNS) 病变患者 (n = 3) 中，没有患者达到完全缓解 (CR)，33% (n = 1) 达到稳定疾病 (SD) 和 67% (n = 2) 有进行性疾病 (PD)。在仅有非目标 CNS 病变的患者 (n = 13) 中，15% (n = 2) 达到 CR，85% (n = 11) 达到 SD，并且没有患者出现 PD。在所有可评估的脑转移患者 (n = 16) 中，13% (n = 2) 达到 CR，75% (n = 12) 达到 SD，13% (n = 2) 达到 PD。

　　关于安全性，20% (n = 8) 的基线脑转移患者报告了索托拉西 3 级治疗相关不良反应 (TRAE)，而没有基线脑转移的患者则为 19% (n = 26)。0 名患者与 2 名患者 (1.5%) 分别报告了 4 级 TRAE。两组均未发生 5 级 TRAE。

　　正在进行的 1/2 期 CodeBreaK 101 试验 (NCT04185883) 正在评估 sotorasib 在KRASG12C 突变的晚期实体瘤和活动性未治疗脑转移患者中的疗效。

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