抑制极光激酶 A 蛋白可能有助于克服肺癌对 KRAS 抑制的耐药性

　　根据 AACR-NCI-EORTC 虚拟国际会议上公布的结果，在临床前模型中，将研究性极光激酶 A (AURKA) 抑制剂与 KRAS 抑制剂或 WEE1 抑制剂联合使用，显示出对对 KRAS 抑制具有内在或获得性耐药性的肺癌细胞有效分子靶标和癌症治疗会议，2021 年 10 月 7-10 日。

　　“KRAS 突变的肺癌约占所有肺癌的 30%，是一种难以治疗的恶性肿瘤，”耶鲁大学癌症中心医学肿瘤学研究科学家 Jong Woo Lee 博士说。“虽然 KRASG12C 抑制剂被认为是一项重大突破，但耐药性可以通过导致突变 KRAS 重新激活的适应性信号机制迅速发展，”Lee 指出。第一个 KRAS 抑制剂索托拉西 (Lumakras) 今年早些时候被美国食品和药物管理局批准用于临床。

　　AURKA 是 KRAS 下游的效应蛋白，可放大 RAS 信号并参与调节细胞分裂。先前的研究表明 AURKA 激活与对 KRAS 抑制的抗性有关，并表明 AURKA 过表达与 RAS 信号传导增加、KRAS 驱动的肿瘤发生和预后不良有关。此外，Lee 及其同事先前证明，细胞周期检查点蛋白 WEE1 的抑制与 AURKA 抑制协同诱导细胞死亡。

　　“基于这些观察结果，我们探索了 AURKA 抑制与 WEE1 或 KRAS 抑制联合作为治疗索托拉西内在或获得性耐药的潜力，”Lee 说。

　　在这项研究中，Lee 及其同事评估了研究性 AURKA 抑制剂 VIC-1911 与索托拉西联合治疗对索托拉西具有内在耐药性的 KRASG12C 突变肺癌细胞的疗效;他们还评估了 VIC-1911 与研究性 WEE1 抑制剂 adavosertib 在对索托拉西具有获得性耐药性的 KRASG12C 突变肺癌细胞中的组合。

　　他们发现，与索托拉西敏感癌细胞的相同治疗相比，将VIC-1911 添加到索托拉西导致索托拉西抗性癌细胞中的细胞死亡增加，这表明 AURKA 抑制可能有助于克服索托拉西抗性，Lee 解释说。此外，AURKA 和 WEE1 的联合抑制导致对索托拉西获得性耐药的 KRAS 突变肺癌细胞的死亡协同增加，以及 KRAS/TP53 突变肺癌异种移植模型中的协同肿瘤控制。

　　“我们的研究结果表明，AURKA 激活可能有助于 KRAS 突变的肺癌细胞对索托拉西布的内在和获得性耐药，并且在这种情况下，AURKA 的抑制可能是一种有前途的治疗方法，”Lee 说。“基于这些发现，我们认为 VIC-1911 以及 VIC-1911 与 sotorasib 或 adavosertib 的组合应该在对 KRASG12C 抑制剂耐药的 KRASG12C 突变肺癌患者中进行测试。”

　　“为这种类型的肺癌患者提供一种新的治疗选择非常重要，”资深作者、耶鲁大学癌症中心发育治疗研究项目的联合负责人 Barbara Burtness 医学博士说。“我们希望这项研究还可以为对 KRASG12C 抑制剂(包括索托拉西)具有内在和/或获得性耐药性的患者的治疗方法提供概念验证。”

　　Lee 及其同事对探索 AURKA抑制在临床前模型和临床环境中预防或延迟索托拉西获得性耐药的能力感兴趣。

　　这项研究的一个限制是，所有实验均进行临床前模型的肺肿瘤;需要在源自患者的异种移植模型和临床试验中进一步确认，以了解治疗对患者的疗效。

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