在 KRAS 抑制剂中添加 ErbB 酪氨酸激酶抑制剂可能有助于规避肺癌对先前疗法的耐药性

　　KRAS 抑制剂索托拉西布 (Lumakras) 与泛 ErbB 酪氨酸激酶抑制剂阿法替尼联合治疗 KRAS 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者是可行的，这些患者的疾病在先前的治疗中已经进展，包括单独的 KRAS 抑制剂，根据在 2021 年 10 月 7 日至 10 日举行的 AACR-NCI-EORTC 分子靶标和癌症治疗虚拟国际会议上提交的 Ib 期研究 CodeBreaK 101 的中期结果。

　　“直到最近，KRAS 一直被认为是不可成药的靶点，美国食品和药物管理局批准了第一个直接 KRAS G12C 抑制剂索托拉西布是肺癌靶向治疗的一个重要里程碑，”主持人 David R. Gandara 医学博士说，加州大学戴维斯分校综合癌症中心名誉医学教授和胸部肿瘤学主任。“尽管对 sotorasib 的反应、无进展生存期和总生存期高于之前的标准护理疗法，但以 sotorasib 为骨干的联合疗法可能会增加疗效并避免耐药性。”

　　该研究是 CodeBreaK 101 的一部分，CodeBreaK 101 是一项评估多种靶向和非靶向抗癌药物与 sotorasib 组合的多臂主试验。

　　通过扩增、突变或过表达激活 ErbB/HER 表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶家族已被认为是对 KRAS 抑制的潜在抵抗机制。“作为一种泛 HER 家族抑制剂，阿法替尼作为索托拉西的首选合作伙伴是独一无二的，并且在临床前研究中显示出最佳的联合活性，”Gandara 补充道。

　　该研究招募了晚期 KRAS p.G12C 突变 NSCLC 患者，这些患者在先前的治疗中出现疾病进展，包括 KRAS G12C 抑制剂。他们每天接受一次索托拉西和阿法替尼治疗，以评估安全性、耐受性和有效性。

　　截至 2021 年 7 月，在入组的 33 名患者中，10 名接受了 960 毫克索托拉西和 20 毫克阿法替尼(队列 1)，而 23 名接受了 960 毫克索托拉西和 30 毫克阿法替尼(队列 2)。中位治疗持续时间为 64 天。

　　Gandara 说：“组合的副作用与每种药物的先前报告一致，并且没有观察到意外的毒性。”报告的最常见的治疗相关不良事件 (TRAE) 是胃肠道(腹泻、恶心和呕吐)。每个剂量组中 30% 的患者发生严重的 TRAE，腹泻是最常见的。

　　正如 Gandara 报告的那样，客观反应率或完全反应 (CR) 或部分反应 (PR) 的患者百分比在队列 1 中为 20.0%，在队列 2 中为 34.8%。 疾病控制率，或总在两个队列中，获得 CR、PR 或稳定疾病 (SD) 的患者比例分别为 70.0% 和 73.9%。在之前接受过索托拉西治疗的 5 名患者中，3 名患有 SD，1 名患有进行性疾病，1 名因不良事件退出研究。

　　“索托拉西/阿法替尼组合在先前单独使用索托拉西出现进展的患者中显示出抗肿瘤活性，包括高度的疾病控制，为将 HER 家族抑制剂与 KRAS 抑制剂联合使用的原理提供了原理证明，”Gandara 说。

　　Gandara 及其同事有兴趣进一步评估索托拉西加阿法替尼和/或其他 HER 家族抑制剂。“关于联合使用这些药物是否会导致与索托拉西单药治疗不同的耐药性的信息非常重要，这些研究正在进行中。”

　　该研究的局限性在于需要更长时间的随访才能确定组合的全部效果。

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