免疫治疗后使用索托拉西布（ Sotorasib ）的重症肝炎

　　一例肺癌患者危及生命的肝炎病例报告表明，在先前接受过检查点抑制剂 (CPI) 免疫疗法如派姆单抗 (Keytruda )。

　　“我们的案例……代表了一种意外的高级别肝毒性 [使用索托拉西]，”由英国伦敦皇家马斯登 NHS 信托基金会 MBChB 的 Parvin Begum 领导的作者说。他们怀疑索托拉西引发了 CPI 免疫相关肝炎，即使 CPI 治疗已在 14 周前停止。

　　索托拉西布是第一种针对非小细胞肺癌 (NSCLC) 中KRAS突变的药物。这些是肺癌中最常见的突变，但长期以来被认为是“不可治愈的”。该产品专门针对KRASG12C 突变，该突变约占 NSCLC 突变的 13%。它在今年 5 月获得批准被誉为“历史性里程碑”。

　　该病例报告发表在JTO 临床和研究报告上。

　　“我们在开始使用索托拉西布后不久报告了 NSCLC 患者的第一例危及生命的肝炎病例，活检结果与检查点抑制剂 (CPI) 免疫相关不良事件一致，暗示 索托拉西布 能够触发 CPI 免疫性肝炎， “调查人员写道。

　　他们评论说：“鉴于 CPI 后可能用序贯索托拉西治疗的患者比例很大，加上有限的试验数据，索托拉西引发的 CPI 免疫相关肝炎应考虑用于索托拉西肝毒性患者。”

　　该病例涉及一名患有KRASG12C 突变型非小细胞肺癌的 62 岁男性患者。他最初接受了卡铂-培美曲塞-派美曲塞方案治疗，但仅在一个周期的派姆单抗-培美曲塞维持治疗后，他的疾病就出现了进展。随后，他接受了姑息性放疗。

　　免疫检查点抑制剂派姆单抗治疗未引起大于 1 级的免疫介导不良事件，也未发现肝毒性。

　　该患者随后接受二线索托拉西治疗，批准剂量为 960 mg，每日一次，在他服用最后一剂派姆单抗后 14 周开始。作者指出，在开始使用这种新药之前，肝功能检查均在正常范围内。

　　然而，在第 1 个周期的第 12 天，患者的碱性磷酸酶 (ALP)、1 级胆红素和 3 级碱性转氨酶 (ALT) 出现 2 级升高。立即停止治疗。

　　尽管停止治疗，所有三个参数都迅速恶化，此时第 15 天开始使用泼尼松龙 60 mg 治疗，患者住院。

　　综合影像学以及病毒学和分子检测未能确定任何其他可能的原因来解释患者的突然肝毒性，并且在临床或药理学史中也没有其他显着的诱发因素可以解释它。

　　“肝功能继续恶化，”作者指出。患者接受了假定为免疫治疗相关肝炎的治疗，每天静脉注射甲基强的松龙 2 mg/kg，并伴有 N-乙酰半胱氨酸支持。

　　作者报告说，“在高峰期，他的 ALT 达到正常上限 (ULN) 的 23.9 倍”，在第 23 天达到 1722 U/L。

　　在第 21 天，他的 ALP 是 ULN 的 10.5 倍，值为 1326 U/L，在第 24 天，他的胆红素达到 205 µmol/L。与此同时，他的 γ-谷氨酰转移酶 (GGT) 水平在 2131 U/升时达到 ULN 的 29.2 倍峰值。

　　根据病理学家的说法，尽管肝活检结果显示门静脉和小叶炎症，但“凝血并没有明显紊乱”，作者报告说。

　　到第 31 天，肝功能检查已全部改善，患者逐渐停用类固醇，其 ALT 水平在第 35 天降至 1 级。

       临床试验数据中没有提示

　　索托拉西布的处方信息将肝损伤列为潜在的不良事件。它还建议服用索托拉西的患者在开始用药前和用药期间应进行肝功能检查，并建议如果出现肝损伤，应停止用药或减少剂量。

　　然而，Begum 及其同事表示，用于批准该药物的 CodeBreaK 100 试验没有显示明显的治疗引起的肝毒性。

　　最初的 CodeBreaK 100 1 期和 2 期临床试验是在KRASG12C 突变晚期 NSCLC 中进行的，据报道，只有 1.7% 的接受索托拉西布治疗的患者发生了与治疗相关的 3 级或更高级别的严重不良事件，没有报告死亡.

　　作者指出，在同一临床试验的较大的 2 期部分中，与治疗相关的 3 级或更高级别肝酶异常的发生率介于 5.6% 和 6.3% 之间，尽管没有观察到胆红素 3 级或更高级别的升高。

　　但他们评论说，临床前研究中有一个暗示，表明索托拉西促进了对免疫疗法高度敏感的促炎性肿瘤微环境。

　　研究人员警告说：“因此，重要的是要考虑这是否也可能增强免疫治疗药物作为先前治疗的一部分的 CPI 相关毒性。”

　　他们建议，由于大多数符合索托拉西治疗条件的患者之前曾接触过免疫检查点抑制剂，因此索托拉西毒性对先前接受过免疫检查点抑制剂治疗的患者的影响仍然是一个重要问题。

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