RET 抑制剂为RET 融合阳性 NSCLC 患者带来希望

　　RET 抑制剂普拉替尼(Gavreto) 和 塞尔帕替尼 (Retevmo) 已经在治疗具有RET融合和突变的肿瘤的广泛患者群体中表现出显着疗效。事实上，这两种 RET 抑制剂均已在美国获准用于治疗转移性RET融合阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。

　　然而，只有帕拉替尼被中国国家药品监督管理局批准用于铂类化疗后局部晚期或转移性RET融合阳性 NSCLC 患者的治疗。

　　在国际肺癌研究协会 2021 年世界肺癌大会期间公布的 2 项独立试验的研究结果中，普拉替尼和塞尔帕替尼在治疗国内晚期RET融合阳性 NSCLC患者中均显示出显着疗效。

       普拉赛替尼

　　在来自全球 1/2 期 ARROW 研究 (NCT03037385) 中国队列的数据中，无论先前的治疗方法如何，普拉替尼在晚期RET融合阳性 NSCLC患者中均显示出有希望的结果。

　　“普拉替尼是一种很有前景的治疗方法，无论以前的治疗如何，在中国RET融合阳性非小细胞肺癌患者中都具有快速和持久的临床活性。并且安全性是可控和可以容忍的，”主要研究作者、中国广东省肺癌研究所的医学博士周青说。

　　共有 63 名患者参加了该研究的中国队列;33 人之前接受过铂类化疗，30 人之前没有接受过全身治疗。

　　接受过化疗的患者在中位随访 17.0 个月(范围，16.3-18.1)时的总体缓解率(ORR)为 66.7%(n = 22;95% Cl，48.2%-82.0%);3% (n = 1) 有完全反应 (CR)，63.6% (n = 21) 有部分反应 (PR)(2,3)。

　　研究人员报告说，在这个经过预处理的患者队列中，首次反应的中位时间为 1.87 个月(范围，1.7-3.8)。6 个月和 9 个月的反应持续时间 (DOR) 率分别为 77.3%(95% Cl，59.8%-94.8%)和 50.0%(95% Cl，29.1%-70.9%)。治疗持续时间的中位数为 14.65 个月(范围，0.9-20.0)。

　　在未接受过先前治疗的患者组中，ORR 为 80%(n = 4;95% Cl，61.4%-92.3%)，其中 6.7%(n = 2)获得 CR，73.3%(n = 22) 经历了 PR。这些患者的中位随访时间为 8.2 个月(范围，7.1-8.6)，中位治疗持续时间为 7.13 个月(范围，0.5-14.0)。组中首次反应的中位时间为 1.87 个月(范围，1.7-3.8)。在 6 个月和 9 个月时，DOR 率分别为 76.7%(95% Cl，55.6%-97.8%)和 38.3%(95% Cl，0.0%-92.5%)。

　　值得注意的是，68.18% (n = 15) 的先前接受过铂类化疗的反应者和 79.17% (n = 19) 的先前未接受治疗的反应者仍在接受治疗。

　　“我认为普拉替尼应该成为中国患者和其他全球RET融合阳性晚期非小细胞肺癌患者的新护理标准，”周说。

　　该研究的数据报告称，普拉替尼在患者队列中耐受性良好，安全性可控。所有 68 名患者都出现了治疗中出现的不良事件 (TRAE)，其中 7 名因 TRAE 停止治疗。

　　“我认为与其他靶向治疗相比，我们应该更加关注血液学毒性，”周指出，并强调中性粒细胞减少症、贫血和血小板计数减少是需要注意的一些血液学 AE。

　　常见的任何级别 TRAE 包括天冬氨酸转氨酶 (AST) 水平升高 (80.9%)、白细胞计数减少 (60.3%)、丙氨酸转氨酶 (ALT) 水平升高 (57.4%)、血肌酸磷酸激酶水平升高 (45.6%)、高血压(35.3%)、血肌酸水平升高(29.4%)、结合胆红素水平升高(27.9%)、便秘(27.9%)、γ-谷氨酰转移酶水平升高(27.9%)、血液碱性磷酸酶水平升高(26.5%)、不适 (25.0%)、血胆红素水平升高 (23.5%) 和低钙血症 (20.6%)。

　　发生率为 5% 或更多的 3 级或 4 级 TRAE 是淋巴细胞计数减少 (5.9%)、白细胞减少 (5.9%) 和低磷血症 (11.8%)。

       替卡替尼

　　在 2 期 LIBRETTO-321 试验 (NCT04280081) 中，塞尔帕替尼在晚期RET融合阳性非小细胞肺癌患者中表现出强大而持久的疗效和良好的安全性。

　　在中心实验室确认的RET融合状态的患者子集中，被视为主要疗效分析集(PAS;n = 26)，独立审查委员会 (IRC) 评估的使用塞尔帕替尼观察到的 ORR 为 69.2%(95% CI， 48.2%-85.7%)，94.4% 的反应在中位随访时间为 9.7 个月。在所有 NSCLC 患者(n = 47)中，使用该药物实现的 IRC 评估 ORR 为 66.0%(95% CI，50.7%-79.1%)，在中位随访 10.3 个月时有 96.8% 的缓解持续存在.

　　“这些发现与之前来自 [1/2 期] LIBRETTO-001 试验 [NCT03157128] 的全球和东亚人群的数据一致，表明塞尔帕替尼是中国RET融合阳性 NSCLC患者的有希望的治疗选择，”领导研究作者 Shun Lu，医学博士，博士说。卢是交通大学上海胸科医院教授，中国上海肺癌中心主任。

　　在中国正在进行的开放标签、多中心、2 期 LIBRETTO-321 试验正在研究塞尔帕替尼在 18 岁或以上患有初治或预先治疗的局部晚期或转移性肿瘤患者中的安全性和有效性。

　　共有 77 名患者参加了该研究，并分为 3 个队列。队列 1(n = 30)由晚期RET融合阳性实体瘤患者组成，这些患者在接受 1 种或多种先前的标准一线治疗后出现进展或不耐受，或拒绝或不适合接受标准一线治疗的患者.队列 2(n = 26)招募了先前接受或未接受过全身治疗的晚期RET突变型甲状腺髓样癌患者。

　　最后，患者登记到第3组(N = 21)包括那些具有先进RET-altered能够满足对于群组1或2的要求，但没有可测量的疾病，那些具有实体瘤RET-altered实体瘤或RET改变/不符合队列 1 或 2 标准的激活，以及循环肿瘤 DNA 对未知肿瘤中存在的RET改变呈阳性的人。

　　该分析包括 47 名非小细胞肺癌患者和 26 名经中心实验室确认为RET融合状态 (PAS) 的非小细胞肺癌患者。

　　研究参与者接受口服塞尔帕替尼，每日两次，剂量为 160 毫克，以 28 天为周期给药。治疗一直持续到疾病进展、无法耐受的毒性、撤回同意或死亡。值得注意的是，如果观察到持续的益处，患者可以在进展后继续研究方案。

　　该研究的主要终点是根据 RECIST v1.1 标准和 IRC 评估的 ORR。次要终点包括根据 RECIST v1.1 标准的 ORR 和研究者评估、DOR、中枢神经系统 (CNS) ORR、CNS DOR、临床受益率、复发时间 (TTR)、最佳反应时间、无进展生存期、总体存活率、药代动力学和安全性。

　　在两组中，患者的中位年龄为 53 岁(范围，26-72)，大多数为女性 (55.9%)，ECOG 体能状态为 1 (86.8%)。既往接受治疗的中位数为 2(范围，0-9)，大多数患者之前接受过铂类化疗(68.9%)。此外，33.5% 的患者未接受过治疗，33.5% 有 CNS 转移，91.5% 有可测量的疾病。

　　其他数据显示，在 PAS 亚组中，塞尔帕替尼在预处理组 (n = 18) 和 87.5% (95% CI，47.3%-99.7%) 中引起的 ORR 为 61.1% (95% CI, 35.7%-82.7%) ) 在那些未经治疗的人中 (n = 8)(2,3)。在全 NSCLC 组中，接受过预处理 (n = 36) 和未接受过治疗 (n = 11) 的患者的 ORR 分别为 58.3% (95% CI, 40.8%-74.5%) 和 90.9% (95 % CI，分别为 58.7%- 99.8%)。

　　在 PAS 子集中，1 名患者达到治疗 CR (3.8%)，17 名患者达到 PR (65.4%);疾病稳定率为 26.9% (n = 7)。在全 NSCLC 人群中，3 名患者达到 CR (6.4%)，28 名患者达到 PR (59.6%)，疾病稳定率为 29.8% (n = 14)。

　　此外，在入组时有可测量 CNS 病变的患者中有 80% 在中位随访 9.3 个月时达到了 IRC 评估的确认颅内反应。

　　两组的中位 TTR 为 1.8 个月，两组均未达到中位 DOR。在数据截止时，PAS 亚组中有 94.4% 的有反应患者继续对治疗有反应，而在全非小细胞肺癌人群中这一比例为 96.8%。

　　在由 77 名患者组成的安全人群中，97.4% 的人经历了至少 1 次任何级别的治疗出现的 AE (TEAE)，97.4% 的人报告了任何级别的 TRAE。selpercatinib 最常见的 3 级或更高级别 TEAE 包括高血压 (19.5%)、ALT 水平升高 (15.6%) 和 AST 水平升高 (15.6%)。经常报告的 3 级或更高级别的 TRAE 包括高血压和升高的 ALT 和 AST 水平(各 15.6%)。

　　TEAE 导致 5.2% (n = 4) 的患者停止治疗，其中 3.9% (n = 3) 被认为与塞尔帕替尼相关。此外，32.5% (n = 25) 的患者需要减少剂量。此外，1 名患者因 5 级急性胰腺炎死亡，尽管这种影响被认为与 塞尔帕替尼治疗无关。

　　作为 3 期 LIBRETTO-431 试验 (NCT04194944) 的一部分，塞尔帕替尼目前正在作为晚期或转移性RET融合阳性 NSCLC患者的初始治疗进行检查。

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