复发/难治性套细胞淋巴瘤的新治疗方法

　　套细胞淋巴瘤(MCL)是一种非霍奇金淋巴瘤(NHL)亚型，几乎所有患者都会在某个时候复发。因此，复发或难治性 (R/R) 疾病的管理对于患者和治疗他们的临床医生来说是一个高度相关的话题。在过去十年中，随着 Bruton 酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂的开发和批准，复发性 MCL 的治疗前景发生了迅速变化。

　　“复发/难治性套细胞淋巴瘤的新型治疗方法”由医学博士 Kami Maddocks 在 2021 年血液肿瘤学会年会上发表，概述了 R/R MCL 治疗的最新进展，并按类别概述了更新疗法。随着嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞治疗 R/R MCL 的批准，在考虑临床实践中看到的患者的选择时，转诊至授权的 CAR T 细胞治疗中心至关重要。尽管有大量新兴的治疗选择，但仍应强烈鼓励 R/R MCL 患者参与临床试验。许多正在进行的临床试验的结果预计将在不久的将来导致新的批准和临床实践的变化。

       共价不可逆布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂

　　三种共价不可逆 BTK 抑制剂被 FDA 批准用于治疗 R/R MCL，包括一流的依鲁替尼 (Imbruvica) 和更具选择性的阿卡替尼(Calquence) 和 泽布替尼(Brukinsa)。所有 3 种药物均被批准为单药治疗，总缓解率为 67% 至 84%，中位无进展生存期 (PFS) 为 13 至 22 个月。1-3当 BTK 抑制剂用于二线治疗与后期治疗时，可以看到对 BTK 抑制剂的反应持续时间有所改善。尽管依鲁替尼、阿卡替尼和泽布替尼是治疗复发性 MCL 的有效且通常耐受性良好的选择，但几乎所有患者最终都会在这些疗法中取得进展。从历史上看，使用先前类别的已批准 MCL 疗法进展后的结果很差。4 然而，有理由进一步乐观，多种新兴的新治疗方法在正在进行和最近完成的研究中显示出有希望的活性。

       联合疗法

　　尽管在针对复发性 MCL 患者的 1 期和 2 期研究中正在研究越来越多的结合 BTK 抑制剂的组合，但发展最远的一种是伊布替尼与 BCL-2 抑制剂 维奈托克 (Venclexta) 的组合。随机 3 期 SYMPATICO 试验 (NCT03112174) 在 R/R MCL 中比较伊布替尼和维奈托克与单独伊布替尼 已经完成，等待成熟的数据来确定这种组合与单药治疗相比是否具有更好的疗效。其他包含抗 CD20 单克隆抗体的三联体组合也在研究中。在评估这些联合策略时，需要权衡治疗毒性和成本的差异与可能的疗效改进。

       非共价 BTK 抑制剂

　　非共价可逆 BTK 抑制剂代表了 B 细胞恶性肿瘤患者的一种新兴治疗选择，可提供改善的选择性，减轻脱靶毒性，并有可能克服对不可逆 BTK 抑制剂的耐药性。在最近发表的 1/2 期 BRUIN 研究 (NCT03740529) 中研究了选择性非共价可逆 BTK 抑制剂 pirtobrutinib(以前的 LOXO-305)，并证明了令人印象深刻的临床疗效，包括先前接受过 BTK 抑制剂治疗的患者。 5 在 56 名可评估的患者中参加 BRUIN 的 R/R MCL 中有 52 名 (93%) 之前曾接受过共价 BTK 抑制剂治疗，中位数为 3 线治疗。超过一半的 MCL 患者达到了客观缓解 (ORR)，所有可评估患者的 ORR 为 52%。由于不良事件 (AE) 而停药的情况很少 (1.5%)，8% 的患者需要中断剂量。大多数 AE 为 1 级或 2 级。因此，对于因不可逆 BTK 抑制剂或不耐受而进展的复发性 MCL 患者，pirtobrutinib 代表了一种有希望的潜在选择。一项随机 3 期研究(BRUIN-MCL-321;NCT04662255)计划在 R/R MCL 患者中评估 pirtobrutinib 相对于目前批准的依鲁替尼、阿卡替尼或泽布替尼的优越性。

       抗体-药物偶联物

　　抗体-药物偶联物 (ADC) 允许通过连接到靶向肿瘤抗原的单克隆抗体将化疗药物有效载荷靶向递送至肿瘤细胞。尽管多种 ADC 被批准用于其他 NHL 亚型，但目前没有批准用于治疗复发性 MCL 的 ADC。处于开发前沿的 ADC 是 VLS-101，这是一种酪氨酸激酶样孤儿受体 1 抗体，与单甲基 auristatin E (MMAE) 化疗有效载荷偶联。在一项 1 期研究中，15 名 MCL 患者在不同剂量水平下治疗的 ORR 为 47%，包括 13% 的完全缓解 (CR)，7 次缓解中有 6 次持续治疗，治疗持续时间为 35 至 58 周。6与其他含有 MMAE 的 ADC 类似，VLS-101 与神经病变相关(9% 的患者为 3 级)。

       PI3激酶抑制剂

　　尽管多种 PI3 激酶抑制剂已在先前治疗过的 MCL 中显示出临床活性，但 FDA 尚未批准任何用于该适应症的药物。Parsaclisib 是一种研究性选择性 PI3 激酶 δ 抑制剂，已在最近提交的针对未使用 BTK 抑制剂的患者和先前接受过 BTK 抑制剂治疗的患者的 2 期研究中对复发性 MCL 患者进行了研究。在先前接受过 BTK 抑制剂治疗的 53 名 R/R MCL 患者中，ORR 为 25%(2% CR)，中位 PFS 为 4 个月，而 ORR 为 70%(15% CR)，中位 PFS 为 11 个月108 名 MCL 患者参加了 BTK 抑制剂初治研究。7,8

　　一种经常观察到的不良反应是腹泻，31% 的未接受过 BTK 抑制剂治疗的患者和 23% 的先前接受过 BTK 抑制剂治疗的患者发生腹泻。

       双特异性抗体

　　允许 T 细胞和其他免疫亚群与肿瘤细胞结合的双特异性抗体是多种 NHL 亚型(包括 R/R MCL)中正在研究的一类治疗方法。初步数据证明了此类治疗在 MCL 中的临床活性，并且热切期待进一步的数据。最近在 2021 年美国临床肿瘤学会年会上公布了 NP30179 研究 (NCT03075696) 的初步结果，该研究是 CD20/CD3 双特异性抗体 glofitamab 的 I 期剂量扩展研究。本研究招募了 5 名 R/R MCL 患者，特别是 5 名患者中有 4 名达到了 CR。9

       嵌合抗原受体 T 细胞

　　Brexucabtagene autoleucel (Tecartus) 是一种 CD19 导向的 CAR T 细胞疗法，已获得 FDA 批准用于治疗 R/R MCL。该批准基于关键的 2 期 ZUMA-2 研究 (NCT02601313) 的结果，该研究招募了 74 名 R/R MCL 患者，之前均曾接受过 BTK 抑制剂治疗，68 名患者在淋巴耗竭后成功接受了 CAR T 细胞输注。10除了先前的 BTK 抑制剂治疗外，研究人群还具有其他高风险特征，包括 40 名患者的 Ki67 指数高达 30% 或更高，以及 31% 的患者的母细胞形态学。60 名输注患者的 ORR 为 93%，其中 67% 达到 CR。即使在评估整个研究人群时，包括未接受 CAR T 细胞输注的患者，ORR 仍为 85%，CR 为 59%。可评估患者的 1 年估计 PFS 为 61%，在具有高风险特征(包括TP53)的患者中观察到相似的缓解率和 PFS突变或胚状体形态。经常观察到细胞因子释放综合征 (CRS) 和任何级别的神经毒性(分别为 91% 和 63% 的患者)，31% 的患者发生 3 级或更高级别的神经毒性。在 TRANSCEND NHL-001 研究 (NCT02631044) 中，抗 CD19 CAR T 细胞疗法 lisocabtagene maraleucel (Breyanzi) 也在研究治疗 MCL。11观察到的 ORR 为 84%，CR 为 59%，PFS 估计的随访尚未成熟。59% 的患者发生任何级别的 CRS，而在 34% 的患者中观察到任何级别的神经毒性，与使用 brexucabtagene autoleucel 观察到的发生率相比，发生率较低。同样值得注意的是，中枢神经系统受 MCL 影响的患者有资格接受 TRANSCEND NHL-001。最终结果将提供有关 CAR T 细胞疗法在这种难以治疗的情况下的疗效的进一步数据。

       光明的未来

　　随着 BTK 抑制剂和 CAR T 细胞疗法的批准，为 R/R 疾病患者提供了两种高效的治疗方法，对于先前接受过治疗的 MCL 患者来说，今天的未来更加光明。随机研究正在寻找联合治疗方案，并将非共价可逆 BTK 抑制剂与目前批准的共价 BTK 抑制剂在 R/R 疾病患者中进行比较。尽管取得了这一进展，但仍需要进一步的治疗选择，但多种新疗法即将出现，包括非共价 BTK 抑制剂和 ADC。

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