进一步分析扩展了索托拉西布在 KRAS G12C+ NSCLC 中的获益持续时间

　　由于索托拉西布(Lumakras) 是 FDA 批准用于治疗KRASG12C 突变型非小细胞肺癌 (NSCLC)患者的首个药物，因此对 KRAS 抑制剂及其潜在益处引起了极大的兴趣。

　　FDA 批准索托拉西布用于先前接受过至少 1 种全身治疗的具有KRASG12C 突变的局部晚期或转移性 NSCLC患者。该机构的决定基于 1/2 期 CodeBreaK 100 试验 (NCT03600883) 的结果。1该研究显示客观缓解率 (ORR) 为 37.1%(95% CI，28.6%-46.2%)，中位无进展生存期 (PFS) 为 6.8 个月(95% CI，5.1-8.2)，以及参与者的中位总生存期 (OS) 为 12.5 个月(95% CI，10.0-不可估计)。2

　　根据监管决定，对 CodeBreaK 100 的分析继续进一步调查患者和疾病特征，以找出可能影响这种一流 KRAS 抑制剂潜在益处的因素。

　　国际肺癌研究协会 2021 年世界肺癌大会期间提出的两项分析提供了一些特征，这些特征可能导致KRASG12C 突变型 NSCLC患者的临床反应模式和索托拉西治疗获益持续时间产生假设变异。

       脑转移瘤

　　根据 CodeBreaK 100 试验的事后分析，索托拉西布在KRASG12C 突变的 NSCLC 和稳定的脑转移患者中引发了颅内完全缓解 (CR) 和持续的颅内稳定，这些患者之前曾接受过放射治疗或接受过手术。

　　在中位随访 12 个月时，根据 RECIST 1.1 标准，索托拉西在 NSCLC 和基线脑转移患者(n = 40)中确认的 ORR 为 25%，而在无基线脑转移的患者(n = 132)中为 42% )。疾病控制率 (DCR) 分别为 77.5% 和 84.1%()。

　　此外，脑转移患者的中位 PFS 为 5.3 个月(95% CI，2.7-9.3)，而无脑转移患者的中位 PFS 为 6.7 个月(95% CI，5.3-8.2)。中位 OS 分别为 8.3 个月(95% CI，7.3-12.5)和 13.6 个月(95% CI，10.0-不可估计)。

　　值得注意的是，在 16 名具有可评估脑转移的患者中，颅内 DCR 为 88%。

　　“脑转移在 NSCLC 患者中很常见，[发生在 30% 到 50% 的患者中]，并且与不良结果相关，”医学博士 Suresh S. Ramalingam 及其同事在数据报告中写道。4NSCLC 和脑转移患者的标准护理是多西他赛加雷莫芦单抗 (Cyramza)，这与 3 至 5 个月的中位 PFS 估计值相关。5

　　“[这些数据] 首次对非小细胞肺癌和稳定脑转移患者中的索托拉西进行了评估，”埃默里大学医学院血液学和医学肿瘤学教授、Roberto C. Goizueta 癌症研究主席兼执行董事 Ramalingam 补充道佐治亚州亚特兰大市埃默里大学 Winship 癌症研究所研究员。

　　CodeBreaK 100 试验排除了活动性脑转移患者;然而，稳定、无症状的脑转移患者有资格入选。

　　在事后分析中，研究人员回顾性评估了目标和非目标稳定脑转移对索托拉西的反应。他们将目标病灶定义为适合精确重复测量的可测量病灶，将非目标病灶定义为过小而不能精确重复测量的病灶。

　　在基线脑转移患者(n = 40)中，中位年龄为 67 岁(范围，46-83)，并且 98% 的患者目前或以前吸烟。大多数患者的 ECOG 体能状态为 1(75%)，近四分之一的患者有 3 个转移部位(27%)。16 名患者 (40%) 曾接受过 1 种先前的全身抗癌治疗。在脑部局部治疗方面，65% 的患者曾接受过放疗，20% 的患者接受过手术治疗，12% 的患者接受过放疗和手术治疗。

　　在没有基线脑转移的患者(n = 134)中，中位年龄为 65 岁(范围，37-86)，并且 90% 的患者是现在或以前吸烟者。大多数患者的 ECOG 体能状态为 1 (71%) 和 1 个转移部位 (45%)，并且之前接受过 1 线全身抗癌治疗 (41%)。关于脑部局部治疗，2 名患者曾接受过放射治疗，1 名患者接受过手术。值得注意的是，这些局部治疗可能是历史性的，并且已经导致脑转移充分切除，因此患者在入组期间在基线时没有确诊的脑转移。

　　该研究的其他发现表明，脑转移患者的中位肿瘤缩小率为 27%，而无脑转移患者的中位肿瘤缩小率为 40%。

　　神经肿瘤学中心反应评估 (RANO) 分析表明，9.2% (n = 16/174) 的患者进行了基线扫描，以及至少 1 次治疗中可评估的扫描;这证实了9名患者有1个病灶，2名有4个病灶，5名有5个或更多病灶。

　　在有靶标和非靶标中枢神经系统 (CNS) 病变的患者 (n = 3) 中，没有人达到 CR，33% (n = 1) 达到稳定疾病 (SD)，67% (n = 2) 有进行性疾病。 PD)。在有非目标 CNS 病变的患者 (n = 13) 中，15% (n = 2) 达到 CR，85% (n = 11) 达到 SD，没有人出现 PD。在根据 RANO 分析(n = 16)所有可评估的脑转移患者中，13%(n = 2)达到 CR，75%(n = 12)达到 SD，13%(n = 2)达到 PD。

　　关于安全性，20% (n = 8) 的基线脑转移患者报告了索托拉西 3 级治疗相关不良反应 (TRAE)，而没有基线脑转移的患者则为 19% (n = 26)。分别在 0 名患者和 2 名患者 (1.5%) 中报告了 4 级 TRAE。两组均未发生 5 级 TRAE。

　　正在进行的 1/2 期 CodeBreaK 101 试验 (NCT04185883) 正在评估 sotorasib 联合其他抗癌疗法，包括派姆单抗 (Keytruda)、曲美替尼等，用于KRASG12C– 突变的晚期实体瘤和活动性未经治疗的脑转移患者。

       共同突变的存在

　　该试验的一项此类探索性分析表明，KRASG12C 突变的 NSCLC患者对索托拉西的临床反应可能有所不同，这取决于他们的基因组谱和共突变状态。4

　　“最近，报道了对 KRAS 抑制剂产生耐药性的多种且经常共存的机制，包括KRAS本身的继发性改变，以及 RT 激酶/MAP 激酶途径的其他成分，”医学博士 Ferdinandos Skoulidis 说。

　　研究人员进行了组织分析，并查看了 126 名具有基线组织样本和至少 3 个月随访的入选患者中的 65 名的以下基因组谱：KEAP1(n = 11);STRK11(n = 13);RTK基因(n = 39);细胞周期基因(n = 27);DNA 损伤反应 (DDR) 基因 (n = 50);PI3K/AKT/mTOR (n = 24), 和 WNT (n = 24) 通路基因;以及KRASG12C以外的 RAS/MAPK 通路基因(n = 23)。

　　共有 33.8% 的患者(n = 22)是早期进展者，这意味着他们的疾病在 3 个月前进展;35.4% (n = 23) 是晚期进展者(在 3 个月或之后发生疾病进展事件);30.8% (n = 20) 有持续的疾病控制。然而，结果因共突变亚组而异。

　　值得注意的是，KEAP1突变状态与早期进展相关(63.6%;n = 7)，这与这些患者常见的不良预后一致。相反，大多数具有细胞周期(51.9%;n = 14)和 WNT 通路(50%;n = 12)突变的患者经历了晚期进展，突出了该亚组中联合治疗的机会。

　　个别 RTK 基因显示出不同的反应模式。例如，在EGFR共突变患者(n = 13)中，15.4% 有早期进展，38.5% 有晚期进展，46.2% 有持续的疾病控制。然而，在具有NTRK共突变的患者中，41.7% 有早期进展，50.0% 有晚期进展，8.3% 有持续的疾病控制。大多数具有FGFR和RET共突变的患者有持续的疾病控制(分别为 60.0% 和 75.0%)。

　　“RTK 基因仍然 [有] 与早期或晚期进展没有关联，这值得进一步调查，当然，在更大规模的研究中，”Skoulidis 说，他是大学胸部/头颈肿瘤内科系的助理教授。德克萨斯州休斯顿 MD 安德森癌症中心。

　　“鉴于这些结果，我们假设基线肿瘤基因组谱可能会影响对索托拉西布耐药模式的临床反应，”Skoulidis 说。

　　他补充说，需要对共突变状态和索托拉西反应进行进一步调查，并强调应谨慎解释结果，并应将其视为假设生成。

　　“每个亚组的小样本量代表了研究的局限性。尽管如此，将排列组合成功能通路可能有助于确定反应和抵抗的模式，”Skoulidis 说

扫码添加医学顾问微信了解更多，在线解答一对一贴心服务！
了解更多索托拉西布详情请访问：医康行海外医疗机构:www.yikangxing.com
医学顾问微信：yikangxing08