阿卡替尼加维奈托克和 Obinutuzumab 在 CLL 中实现高骨髓 uMRD 率

　　在慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 和骨髓中检测不到微小残留病 (MRD) 的患者中，阿卡替尼 (Calquence)、维奈托克 (Venclexta) 和 obinutuzumab (Gazyva) 的一线组合具有高活性和良好的耐受性，根据发表在《柳叶刀肿瘤学》上的第3 期研究结果。

　　“这些是批准用于 CLL 患者的最活跃的 3 种新药，我们的试验是第一项已发表的研究，以检查这种三联体作为 CLL 初始治疗的疗效。先前的化学免疫疗法经验表明，将我们最好的药物放在一起是治疗这种疾病的最有效策略，我们的研究是第一个评估仅基于新型药物的治疗是否也是如此的研究之一，医学博士 Matthew Davids 说， Dana-Farber 癌症研究所淋巴瘤分部临床研究首席研究员兼主任、哈佛医学院医学副教授 MMSc 在接受 Targeted Oncology™ 采访时说。

　　CLL 的临床前研究特别表明布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂和 BCL-2 抑制剂具有协同作用。特别是第一代 BTK 抑制剂伊布替尼 (Imbruvica) 与 维奈托克联合使用，在外周血和/或骨髓中检测不到 MRD 的 CLL 模型中取得了深度反应。

　　考虑到在高危 CLL 患者的 3 期 ELEVATE RR 临床试验 (NCT02477696) 中，阿卡替尼与依鲁替尼相比显示出非劣效性，且心脏毒性较小，研究人员假设使用具有 BCL-2 抑制作用的阿卡替尼将是有益的在 MRD 阴性 CLL 亚组中，包括那些患有高危疾病的患者。2

　　单臂、开放标签、研究者赞助的 2 期研究 (NCT03836261) 在丹娜法伯癌症研究所和贝斯以色列女执事医疗中心进行。共招募了 37 名患者。患者需要年满 18 岁或以上，ECOG 体能状态为 0 至 2，并且疾病可测量。在基线时，还要求患者的总胆红素为 1.5 × 正常上限 (ULN) 或更低;天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶 2.5 × ULN 或更低;肌酐清除率 50 mL/min 或更高，绝对中性粒细胞计数为 750 个细胞/mm³ 或更高，血小板计数为 50000/mm³ 或更高。1

　　在 28 天的周期中，患者接受 阿卡替尼 100 mg 口服，每天两次，周期 1。然后在周期 2 的第一天，患者接受 obinutuzumab 100 mg，随后在第 2 天接受 900 mg，在第 8 天接受 1000 mg 和 1000 mg在第 15 天。 Obinutuzumab 与连续阿卡布替尼静脉内 (IV) 给药。在第 3 至第 7 个周期的第 1 天，继续 1000 mg IV 的 obinutuzumab 治疗。在第 4 周期的第 1 天将口服维奈托克添加到研究治疗中，并按加速剂量计划给药。具体而言，在第 1 天给予维奈托克20 mg，然后患者在第 2-7 天接受 50 mg维奈托克，8-14 天接受 100 mg，第 15-21 天接受 200 mg，第 22 天接受 400 mg。

　　该方案要求肿瘤溶解综合征 (TLS) 高风险患者在第 4 周期住院期间开始接受 20 mg 和 50 mg 维奈托克治疗。根据临床医生的判断。在第 7 个周期期间使用 obinutuzumab 后，所有患者继续每天两次 100 mg阿卡替尼和每天 1 次维奈托克400 mg，直到完成 15 个周期。阿卡替尼 加 维奈托克 一直持续到疾病进展或出现不可接受的毒性。但是，如果患者达到完全缓解，则可以选择停药。

　　在第 16 个周期开始时骨髓中检测不到 MRD 的 CR 率是该研究的主要终点。假设无效假设率为 40%，该研究有能力检测到 60% CR 且骨髓中未检测到 MRD。该研究探索的次要终点包括第 8 和第 25 周期开始时骨髓中的 CR 和检测不到 MRD、部分缓解 (PR) 率和慢性淋巴细胞白血病国际研讨会 (iwCLL) 标准定义的 Cr 率。周期 16 开始，除了在周期 8.16 和 25 周期开始时外周血和骨髓中检测不到 MRD 外，最佳总体反应率、最佳 CR 率、骨髓和外周血中检测不到 MRD 的最佳总体率血液，

　　次要安全性/耐受性终点包括特别关注的不良事件 (AE) 发生率、任何级别心房颤动发生率、3 级或更严重出血事件发生率以及临床和实验室 TLS 发生率在学习期间。

　　在基线时，患者的中位年龄为 63 岁(范围，57-70)，大多数患者为男性 (73%) 并被确定为非西班牙裔白人 (89%)。没有患者的 ECOG 体力状态为 2，54% 的患者评分为 1，而其余 46% 的患者评分为 2。最大比例的患者 (35%) 在治疗时的 Rai 分期为 2在研究开始时，30% 的人得分为 3，24% 的人得分为 4，11% 的人得分为 1。

　　在基线细胞遗传学方面，13q 缺失最常见(49%)，6q 缺失最不常见(5%)。还有17p缺失(27%)、11q缺失(35%)、12三体(14%)和复杂核型(19%)的患者。大多数患者群体没有IGHV突变疾病 (73%)，49% 的患者 ZAP-70 呈阴性。在高危因素方面，27%的人群同时存在TP53突变和17p缺失，19%存在NOTCH1突变。

　　所有患者在研究中接受了至少 1 个剂量的每种疗法。36 名患者的次要终点是可评估的。中位随访 27.6 个月(四分位距，25.1-28.2)，没有出现临床进展病例，所有患者在数据截止时仍然存活。

　　在第 16 个周期开始时无法检测到 MRD 的 CR 率为 38%(95% CI，22-55)，未达到研究的主要终点。但是，值得注意的是，CR 率从第 8% 周期的 14% 增加到第 16% 周期的 35%，到第 25 个周期仍为 38%。 根据研究作者的说法，值得注意的是，那些按周期达到 CR 的人8人均患有IGHV 未突变疾病，其中 5 人具有TP53畸变。

　　阿卡替尼与维奈托克和 obinutuzumab 在研究中确实实现了 100% 的 ORR，最佳 CR 率为 46%，并且该结果与IGHV突变状态或TP53畸变的存在无关。

　　在外周血和骨髓中均检测不到 MRD 的患者亚组中，应答状态似乎不影响检测不到的比率，外周血中为 92%，骨髓中为 86%。此外，跨突变亚组，血液和骨髓中 MRD 检测不到的比率相似。

　　在所有研究患者中都观察到了 AE，但主要是低级的。没有 AE 被认为与治疗相关，也没有因 AE 而导致的死亡。研究中的一名患者因更高级别的 AE 而停止治疗。

　　1/2 级血液学 AE 最常见的是中性粒细胞减少 (41%)、血小板减少 (54%) 和贫血 (54%)。低级别非血液学 AE 最常见的是疲劳 (86%)、头痛 (73%) 和瘀伤 (59%)。

　　最常见的 3/4 级血液学 AE 是中性粒细胞减少症，发生在 43% 的患者中。最常见的非血液学 AE 包括高血糖和低磷血症，分别发生在 8% 的患者中。

　　“自从我们第一次设计这项研究以来，我们就了解到，与患者是否达到 CR 相比，获得不可检测的 MRD 是长期 PFS 更好的预测指标，因此回想起来，主要终点并不是最佳的。我们的三联疗法实现了有史以来最高的骨髓 uMRD 率之一 [86%]，尽管我们的人群富含高危TP53异常 CLL 患者，”Davids 解释说。“这表明这种限时疗法的反应可能非常持久。此外，这种三联疗法的耐受性非常好，表明它可能是一种适用于广泛 CLL 患者的方案，包括那些年龄较大和/或有其他医学合并症的患者。”

　　在 ACE-CL-311 3 期临床试验 (NCT03836261) 中，阿卡替尼、维奈托克和 obinutuzumab 或 AVO 的组合将进一步探索，与 AV 或化学免疫疗法的比较物进行比较，该疗法由氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗(利妥昔单抗)组成780 名先前未经治疗的 CLL 患者。该研究的主要终点是无进展生存期。

　　“比较 AVO 与 AV 与化学免疫疗法的第 3 阶段 CL-311 研究现已完全完成。这项注册研究可能为 AVO 三联体和/或 AV 双联体标记启用。我们也即将启动一项名为“MAJIC”的全球第 3 阶段研究，该研究将比较 AV 双峰与 VO，两个组均具有 MRD 指导的治疗持续时间。MAJIC 将帮助确定维奈托克用于 CLL 初始治疗的最佳组合合作伙伴，”Davids 说。

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