DLBCL 中的单一代理方案不足

　　相关文献综述表明，治疗弥漫性大B 细胞淋巴瘤(DLBCL) 的靶向药物应在淋巴瘤细胞内致癌成瘾的情况下使用，并且在使用特定药物之前应进行彻底的分子分析.

　　“此外……单药方案很可能不足以显着改善 DLBCL 患者的预后，”德国明斯特大学医院的Wendan Xu及其同事根据他们的评论得出结论。

　　事实上，DLBCL 治疗需要包括 B 细胞受体 (BCR) 信号传导和磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 抑制剂在内的新型组合，治疗还应包括常规化学免疫治疗方案以及其他靶向药物和新型免疫学方法，他们写道.他们认为，这种新型组合可以克服耐药机制并提高 DLBCL 患者的治愈率。

　　作者的观察基于对可用数据的搜索，他们总结了“目前对 BCR 信号传导的理解，特别关注 PI3K 通路及其在 DLBCL 发病机制中的作用”。

　　将抗 CD20 抗体利妥昔单抗加入 CHOP 方案(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松)显着改善了 DLBCL 患者的预后，但约三分之一的患者无法通过利妥昔单抗-CHOP(R-CHOP)治愈他们说，方案和后续疗法解释了他们进行审查的理由。

　　“有必要更好地了解分子发病机制，以最佳方式使用新型靶向药物，”他们说。

　　作者还讨论了这些发现的临床意义，以及对 PI3k 抑制剂的抗性机制。例如，他们指出：

       Bruton 的酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂加入 R-CHOP 时可能有益。

　　在随机3 期 PHOENIX 试验中，依鲁替尼联合 R-CHOP 与单独使用 R-CHOP 治疗非生发中心 B 细胞(非 GCB)DLBCL 患者显示出 60 岁以上患者的生存获益，这表明可能他们说，“包括 BTK 抑制剂的强化 R-CHOP 方案”在这些患者中的作用。他们补充说，验证性试验正在进行中，包括ESCALADE 试验，该试验在未经治疗的 DLBCL 患者中研究了第二代 BTK 抑制剂阿卡布替尼联合 R-CHOP 与单独使用 R-CHOP 的比较。

       结果与 PI3K 抑制剂混合在一起。

　　各种 PI3K 抑制剂已被评估用于治疗 DLBCL 患者。

　　艾代拉里斯是一种被批准用于治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的一流 PI3K 特异性抑制剂，在临床前 DLBCL 模型中仅显示出适度的活性，并且没有作者说，在一项针对 r/r DLBCL 患者的小型试验中可以检测到反应。“在几项临床试验中发生了严重的毒副作用和与治疗相关的死亡，这些试验测试了 idelalisib 与单独的抗体或与抗体和化疗联合使用，导致其中一些研究提前终止，”他们指出。

　　其他在 r/r CLL 或淋巴瘤患者中研究艾代拉里斯加来那度胺和利妥昔单抗或脾酪氨酸激酶 (SYK) 抑制剂 entospletinib 的研究也因“免疫介导的免疫介导的肺和/或肝毒性不堪重负”而停止。

　　Copanlisib是一种静脉内泛 I 类 PI3K 抑制剂，优先抑制 PI3Ka 和 PI3Kd，在 r/r DLBCL 患者的 2 期试验中显示出作为单一疗法的一些希望。与 GCB DLBCL(32% 对 13%)相比，总体响应率约为 20%，并且在活化 B 细胞样 (ABC) DLBCL 中的响应“数字更高”，证实了显示 PI3Ka/d 抑制有效性的临床前数据主要在ABC DLBCL。

　　“与 idelalisib 相比，copanlisib 似乎具有更有利的毒性特征，严重并发症的发生率更低，”他们说，并补充说，copanlisib 加 R-CHOP作为 DLBCL 患者的一线治疗的2 期试验正在进行中道路。

　　此外，在 2 期研究的 DLBCL 亚组中，使用 buparlisib(一种泛 I 类 PI3K 抑制剂)单药治疗与 11.5% 的低反应率相关，而对 PI3Kd 亚型具有特异性的下一代抑制剂 parsaclisib 显示他们说，在 2 期研究中作为单药治疗 r/r DLBCL 患者的疗效(总体反应率为 25.5%)，他们补充说，其他具有额外抑制作用的 PI3K 抑制剂正在临床开发中。

       临床前和临床上已经描述了对 PI3K 抑制剂耐药的各种分子机制。

　　作者说，在对接受 copanlisib 治疗的患者样本进行的无偏见探索性分析中，发现了一种 16 基因突变特征，可将反应者与非反应者区分开来。

　　他们指出，这一发现表明遗传畸变决定了对 PI3K 抑制剂的反应。

　　“这个 16 基因特征包括 TNFAIP3、CREBBP 和 PRDM1，它们在 DLBCL 的分子发病机制中很重要，”他们写道。他们解释说，开发了一个综合评分来反映基因组中是否存在突变的数字，并补充说，与评分较低的患者相比，综合评分高的患者具有显着更高的总体反应率和更长的无进展生存期.

　　此外，idelalisib 治疗导致 ABC DLBCL 细胞中 PI3Ka 的反馈激活。

　　“这种 PI3K 活性的反弹被随后的临床前 DLBCL 模型中的 PI3Ka 抑制所克服，进一步强调了抑制 PI3Ka 和 PI3Kd 以在 ABC DLBCL 中实现反应的必要性，”他们写道，并补充说“[i]n ABC DLBCL 模型用PI3Ka/PI3Kd 抑制剂 AZD8835，激活的 CARD11 突变被确定为耐药机制。”

　　他们说，正在研究各种治疗组合以克服对 PI3K 抑制的抵抗并提高靶向方法的功效。

　　例如，copanlisib 加 BCL-2 抑制剂venetoclax显示“在 BCR 依赖性 DLBCL 中具有协同活性，具有体外和体内 BCL-2 失调的遗传基础”，并且与 umbralisib 和蛋白酶体抑制剂carfilzomib 的联合治疗在B 细胞淋巴瘤，他们说，并指出后一种组合目前正在DLBCL 患者中进行评估。

扫码添加医学顾问微信了解更多，在线解答一对一贴心服务！
了解更多伊布替尼详情请访问：医康行海外医疗机构:www.yikangxing.com
医学顾问微信：yikangxing08