临床前模型显示新型 BTK 抑制剂对 MCL、NHL 的益处

　　新的不可逆布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂 TG-1701 在套细胞淋巴瘤 (MCL) 细胞中作为单一疗法和协同活性观察到的活性为在非霍奇金淋巴瘤中联合 ublituximab 和 umbralisib 提供了科学依据的证据，根据美国癌症研究协会 (AACR) 虚拟年会 II 期间海报中展示的研究结果。1

　　TG-1701 是一种可口服的共价结合 BTK 抑制剂。该药物已被发现具有与一流的 BTK 抑制剂依鲁替尼 (Imbruvica) 相似的体外抗肿瘤活性，但在整个激酶组筛选中表现出卓越的选择性。2

　　在复发或难治性 MCL 患者中，BTKC481S 突变的发展或 NF-kB 通路的过度激活可导致对 BTK 抑制剂的耐药性。当在 REC-1BTKC481S 突变 MCL 细胞系中测试时，与其他可逆和不可逆 BTK 抑制剂相比，只有 TG-1701 显示出一些抑制活性。

　　TG-1701 在依鲁替尼敏感的 MCL 细胞中也显示出与其他抑制剂相似的细胞毒活性。在具有 UPN1 抗性(依鲁替尼抗性)细胞的荷瘤小鼠中，在体外观察到依鲁替尼和 TG-1701 的适度抗肿瘤活性，尽管依鲁替尼观察到更大的活性。

　　“与依鲁替尼相比，高剂量使用的 TG-1701 在BTKC481S 突变的MCL 细胞中保留了显着的抗肿瘤活性，但在体外和体内模型中，它没有表现出优于一流的 BTK [抑制剂] 的活性研究作者，由西班牙巴达洛纳 Josep Carreras 白血病研究所的博士后研究员 Marcelo L. Ribeiro 领导的研究作者在他们的论文中写道。海报。

　　尽管依鲁替尼在多细胞共培养系统中阻断了源自 ublituximab 的抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) 和抗体依赖性细胞吞噬作用 (ADCP)，但 TG-1701 没有。

　　这些体外结果在 2 个 MCL 异种移植模型中在体内得到证实，当 TG-1701 与 ublituximab 和 umbralisib 在 REC-1 野生型模型(依鲁替尼敏感)中联合使用时，没有显示出拮抗作用。此外，发现三联方案比单独使用的单一药物更有效。在 UPN-1 耐药模型中，TG-1701 具有适度的单药活性，当与 umbralisib 和 ublituximab 联合治疗时，这种活性得到改善。

　　研究作者建议联合 BTK 和 PI3K 抑制提高疗效，并且可以通过联合策略克服耐药性。

　　“我们首先表明，与依鲁替尼相反，TG-1701 在体外既不阻断 ublituximab 驱动的 ADCC 也不阻断 ADCP。体内异种移植研究表明 TG-1701 与 ublituximab 和 umbralisib 协同作用。部分机制与前免疫白介素特征和肿瘤中 [自然杀伤] 细胞的浸润有关，”Ribeiro 等人写道。

　　研究人员指出，这些发现支持了 TG-1701 在单独或与 ublituximab(一种 CD20 导向的单克隆抗体)和 umbralisib(一种 PI3Kδ 抑制剂)联合治疗复发或难治性患者的 1 期试验中进行的研究的科学依据。慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 和非霍奇金淋巴瘤 (NCT03671590)。

　　在试验的剂量递增阶段，TG-1701 正在单一疗法队列和平行联合方案队列中进行研究，随后是疾病特异性队列研究 BTK 抑制剂在 CLL、Waldenström 巨球蛋白血症、和 MCL。该试验正在评估 TGR-1701 的最大耐受剂量，作为单一疗法和联合疗法，作为主要终点和总反应率 (ORR) 作为次要终点。

　　ECOG 体能状态为 0 至 2 分且器官功能充足的患者有资格参加该试验。那些之前接受过 BTK 抑制、最近接受过手术或抗癌治疗、或已知乙型或丙型肝炎病毒或 HIV 感染的人被排除在试验之外。对于特定疾病的队列，如果先前未接受治疗的患者由于合并症和风险因素而没有资格接受标准的一线化学免疫治疗，则可以参加。

　　Ribeiro 等人指出，试验的初步数据显示三联方案具有很强的活性。

　　从最近在欧洲血液学协会第 25 届虚拟大会上报告的正在进行的试验的初步报告来看，单药治疗和联合治疗在不同剂量水平上都可以看到肿瘤负荷和反应的减少。3

　　在剂量递增队列中接受联合方案治疗的患者中，已经看到早期完全缓解，包括 2 名滤泡性淋巴瘤患者和 1 名边缘区淋巴瘤患者的 3 名确认完全缓解。

　　在疾病特异性扩展队列中，Waldenström 巨球蛋白血症患者(n = 7)的 ORR 为 86%，MCL 患者(n = 6)为 33%，CLL 患者(n = 12)为 92%。

　　单药治疗组未达到最大耐受剂量，剂量继续递增。

　　总体而言，发现联合方案耐受性良好;最常见的治疗相关不良事件是天冬氨酸和丙氨酸转氨酶升高，仅有的 4 级事件是丙氨酸转氨酶升高和中性粒细胞减少，各有 1 名患者。TG-1701 单药治疗未报告 4 级事件。

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