拉罗替尼在 NTRK 融合阳性癌症中观察到的有希望的反应

　　根据对 3 项拉罗替尼 研究(包括成人癌症患者的 1 期研究)汇总的扩展数据的分析，拉罗替尼(Vitrakvi)在治疗TRK融合阳性癌症成年患者时具有持久的肿瘤不可知疗效，并显示出良好的安全性(NCT02122913)、2 期 NAVIGATE 研究 (NCT02576431) 和 1/2 期儿科患者 (NCT02637687)。

　　研究人员表示，这些发现强调了对任何实体瘤患者进行常规NTRK基因融合检测的重要性。在该分析中使用拉罗替尼观察到的反应似乎是持久的，完全反应 (CR) 率为 10%，部分反应 (PR) 率为 60%。

　　“拉罗替尼的耐受性非常好，当我们查看 ASCO 的海报时，我们实际上可以看到拉罗替尼引起的 3 级毒性非常少，”研究作者、医学博士、医学博士、医学研究中心主任Rare Cancers and Personalized Therapy，甲状腺癌治疗项目主任，宾夕法尼亚大学医院耳鼻喉科：头颈外科副教授，宾夕法尼亚大学医学副教授告诉靶向肿瘤学。“以 10% 的 CR 率和所有患者都得到了非常深刻的反应，它几乎将这些癌症中的所有比较化疗都吹了出来。”

　　客观反应率 (ORR) 为 71%(95% CI，62-79)，无论肿瘤或基因融合类型如何，均观察到这些反应。12 名患者 (10%) 观察到 CR，70 名患者 (60%) 观察到 PR。19 名患者病情稳定 (16%)，11 名患者病情进展 (9%)，4 名未确定 (3%)。

　　在基线时，14 名患者 (12%) 有脑转移，该人群的 ORR 为 71% (95% CI, 42-92)。10 名患者达到 PR (71%)，2 名患者病情稳定 (14%)，2 名患者病情进展 (14%)。

　　中位随访 17.4 个月后，中位缓解持续时间 (DOR) 为 35.2 个月(95% CI，21.6-不可估计 [NE])，中位缓解时间为 1.8 个月(范围，0.9-6.0 )。12 个月的 DOR 为 76%。研究中最长的持续治疗持续时间接近 4 年零 4 个月(范围，0.1-51.6+)

　　中位随访 14.6 个月后，中位无进展生存期 (PFS) 为 25.8 个月(95% CI，15.2-NE)，12 个月或更长时间的 PFS 率为 61%。中位随访 15.8 个月(95% CI，36.5-NE)尚未达到中位总生存期 (OS)，但 12 个月或更长时间的 OS 率为 87%。

　　在 116 名患者中的 115 名 (99%) 中观察到治疗出现的不良事件 (TEAE)，其中 98 名被研究者认为与 larotrectinib 相关 (84%)。51 名患者报告了 3/4 级 TEAE (44%)，但只有 13 名患者出现了与研究药物相关的 3 级或更高级别的 TEAE (11%)。

　　与拉罗替尼相关的 TEAE 包括 3 级丙氨酸转氨酶 (ALT) 升高 (3%)、4 级 ALT 升高 (2%)、3 级贫血 (2%)、4 级天冬氨酸转氨酶 (AST) 升高、3 级头晕 (1%) )、3 级恶心 (1%) 和 3 级肌痛 (1%)。其他任何级别的常见 TEAE 包括头晕 (29%)、ALT 增加 (25%)、AST 增加 (22%)、疲劳 (20%)、便秘 (16%)、肌痛 (15%)、恶心 (13%)和体重增加 (12%)。

　　观察到的安全性与之前总体人群的发现一致，总体人群包括 3 项临床试验中接受至少 1 剂拉罗替尼治疗的所有患者。在该分析中，8 名患者 (7%) 因 TEAE 停药，1 名患者因与研究药物相关的 TEAE 停药。由于 TEAE，12 名患者 (10%) 发生了剂量减少。

　　8 名患者 (7%) 经历了 TEAE 相关死亡，但本研究中的大多数死亡是由于潜在肿瘤疾病或相关并发症的进展。没有报告与拉罗替尼相关的死亡。

　　患者必须患有局部晚期或转移性疾病并出现进展或对纳入纳入的可用疗法无反应，或者他们必须不适合标准化疗或没有可用的标准疗法。拉罗替尼每天给药两次，每次 100 mg，直至疾病进展、研究退出或出现不可接受的毒性。如果继续观察到益处，则允许患者在进展后继续治疗。

　　该研究的主要终点是研究者评估的 ORR，次要终点包括 DOR、PFS、OS 和安全性，其中包括诸如 AE 频率和剂量调整等变量。

　　总共招募了116 名TRK融合阳性癌症患者。本研究中发现的癌症类型包括甲状腺癌 (22%)、唾液腺 (19%)、软组织肉瘤 (16%)、肺癌 (12%)、结肠癌 (7%)、黑色素瘤 (5%)、乳腺癌 (5%) %)、胃肠道间质瘤 (3%)、骨肉瘤 (2%)、胰腺 (2%)、子宫颈 (1%)、骨肉瘤 (1%)、血管肉瘤 (2%)、肝 (1%)、前列腺(1%) 和未知 (1%) 癌症。

　　患者的中位年龄为 56 岁(范围，19-84 岁)，大多数患者 (53%) 为女性。63 名患者有NTRK3基因融合(54%)，50 名患者有NTRK1基因融合(43%)和 3 名患者有NTRK2基因融合(3%)。大多数患者 (91%) 之前接受过手术，78% 之前接受过全身治疗，62% 之前接受过放射治疗。此外，32% 有 3 条或更多的既往全身治疗线，21% 有 2 条线，25% 有 1 条线，22% 没有既往全身治疗线。

　　TRK 蛋白在神经系统的发育和功能中发挥重要作用，这些蛋白由NTRK基因编码，这些基因在多种肿瘤类型中得到鉴定。这些基因融合可以产生癌蛋白，通过组成型激酶结构域活性驱动肿瘤的发展。拉罗替尼是一流的、高选择性的中枢神经系统活性 TRK 抑制剂，此前已在巴西、加拿大、美国、欧洲、以色列、香港、韩国和沙特阿拉伯获得监管批准用于治疗携带NTRK基因融合的成人和儿童癌症患者。

　　“我认为这意味着我们正处于我们可以期待或希望的回应的新球场。自从我是一个患有转移性疾病的人以来，我们所能希望的最好的通常是，在大多数情况下，病情稳定。几乎没有例外，但是一旦患者出现转移性疾病，我们希望我们能够稳定它，有一点反应，并从这个角度增加 OS，”Brose 说。“现在我们有机会创造显着的反应，我们开始回到患者生活质量和大概 OS 发生重大变化的领域，尽管这仍有待证明。”

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