恩西地平/Azacitidine 在新诊断的 IDH2 突变 AML 中引发显着反应

　　中期 II 期试验数据显示，将突变 IDH2 蛋白的口服小分子抑制剂恩西地平(Idhifa) 与阿扎胞苷 (Vidaza) 联用，可显着改善新诊断急性髓系白血病 (AML) 患者的完全缓解和总体反应根据美国血液学会 (ASH) 年会上公布的结果，IDH2 突变与单独使用阿扎胞苷相比。

　　正在进行的 AG221-AML-005 试验的结果显示，在 14 个月的中位随访中，随机接受恩西地平和阿扎胞苷联合治疗的患者的中位无事件生存期 (EFS) 为 17.2 个月，而那些患者为 10.8 个月单独使用阿扎胞苷的患者(HR，0.59;95% CI，0.30-1.17;P = .1278)，医学博士 Courtney D. DiNardo 在会议上说。

　　癌症医学部白血病科助理教授 DiNardo 指出，两组之间的总生存期 (OS) 没有显着差异，但阿扎胞苷单药组中有 21% 的患者在停药后接受了依那西替尼单药治疗的后续治疗在德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心。

　　IDH2 突变发生在大约 8% 至 19% 的 AML 患者中;2 它们通常被认为是在治疗过程中具有稳定性的创始人突变。“现在已经充分认识到，IDH2 突变可以在进展或转化骨髓增生异常综合征，甚至更常见的骨髓增生性肿瘤时获得，”她说。3 IDH2 突变导致 2- 羟基戊二酸 (HG) 的积累，这是一种竞争性抑制 α-酮戊二酸的癌代谢物，α-酮戊二酸是许多双加氧酶反应的关键必需底物。

　　恩西地平已被 FDA 批准用于成人 IDH2 突变复发/难治性 AML，通过抑制 2-HG 间接降低 DNA 甲基化，从而恢复α-酮戊二酸依赖性 TET 家族酶等底物的功能。

　　在一项大型 1/2 期研究中，恩西地平 单药治疗使新诊断的 AML 患者的总体反应率 (ORR) 为 30.8%，CR 率为 18%。4 在体外，恩西地平 和阿扎胞苷的组合增强了单药治疗DiNardo 表示，药物对释放分化阻滞和减少白血病干/祖细胞群的影响。5 目前研究的 Ib 期剂量发现部分的耐受性和功效数据支持进一步测试该组合。

　　该试验的第 2 阶段部分招募了 101 名新诊断的 IDH2 突变新诊断的 AML 患者，这些患者没有资格接受强化化疗。参与者以 2:1 的比例随机接受恩西地平加阿扎胞苷或单独阿扎胞苷，重复 28 天周期。所有患者在每个治疗周期的前 7 天接受 75 mg/m2/天的皮下注射阿扎胞苷;随机接受联合用药的患者还接受了每天一次 100 mg 的连续恩西地平。

　　研究人群的中位年龄为 75 岁(范围，62-85)。参加试验的患者中约有四分之一患有继发性 AML。在基线时，大约四分之一的患者有 IDH2-R140 突变，大约四分之一有 IDH2-R172 突变。联合治疗组 45 名患者和阿扎胞苷单药治疗组 18 名患者发生共突变。最常见的共存突变是 DNMT3A、ASXL1 和 RUNX1。“与预期相比，[有] FLT3-ITD 或 NPM1 患者的代表性明显不足，”DiNardo 说。80% 的患者在联合治疗组中具有中等风险的细胞遗传学。

　　在数据截止时，即 2019 年 8 月 19 日，阿扎胞苷单药组 94% 和联合组 69% 的患者停止治疗。两组中最常见的停药原因是疾病进展：阿扎胞苷单药组为 52%，联合组为 31%。两组因不良事件而停药的情况都很罕见，均为 6%。

　　联合治疗组的 ORR 率为 71%(95% CI，58-81)，阿扎胞苷单药治疗组的 ORR 为 42%(95% CI，26-61;P = .0064);CR 率分别为 53% (95% CI, 41-65) 和 12% (95% CI, 3-28; P = .0001)。每个组的首次反应时间约为 2 个月，使用 enasidenib/阿扎胞苷的达到 CR 的时间为 5.5 个月(范围，0.7-19.5)，单独使用阿扎胞苷的时间为 3.7 个月(范围，3.0-4.1)。在有反应的患者中，依那西替尼/阿扎胞苷联合治疗的中位反应持续时间为 24.1 个月(范围，11.1-未达到)，而单独使用阿扎胞苷为 12.1 个月(范围，2.8-14.6)。

　　“在 RAS 通路共突变患者中观察到了反应，这与对 恩西地平单药治疗的耐药性有关，”DiNardo 说。

　　接受的治疗周期中位数在联合组中为 10 个，在仅阿扎胞苷组中为 6 个。仅使用依那西替尼/阿扎胞苷和阿扎胞苷最常见的治疗出现的不良事件 (TEAE) 是血小板减少症(62% 和 44%)、恶心(69% 和 38%)、贫血(53% 和 44%)和呕吐(49 % 和 47%)。除 IDH 分化综合征 (IDH-DS) 外，组间 ≥ 3 级 AE 相似。在联合组中，18% 的患者发生 IDH-DS，中位时间为 28.5 天。IDH-DS 解决的中位时间为 11.5 天。

　　联合组的 60 天死亡率为 7%，仅阿扎胞苷组为 3%。大多数死亡与疾病进展有关。两个死亡被认为可能或可能是由于 IDH 分化综合征。

　　DiNardo 指出，单独使用阿扎胞苷的历史中位 OS 约为 10 个月。任一组的中位 OS 为 22 个月。在获得 CR 的联合治疗患者中，未达到中位 OS，估计 1 年 OS > 90%。

　　“我们看到组合后 2-HG 浓度大幅降低，这表明靶向活性，”DiNardo 说。“这种组合导致 IDH2 变异等位基因频率的显着降低。”

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