NSAUA 2018：非转移性去势抵抗前列腺癌

       多伦多，安大略省(UroToday.com)Oliver Sartor认为非转移性去势抵抗性前列腺癌(nmCRPC)的状态甚至不存在，并且有很多原因。CT和骨扫描可以检测体积至少为1 cc的肿瘤，但1 cc肿瘤可能含有多达1,000,000,000个细胞!这意味着通过这些传统成像，我们很可能会遗漏许多已经存在的转移性病变。较新的分子成像比传统的骨骼和CT扫描灵敏10-50倍。这些包括新的PET PSMA，PET Fluciclovine和PET胆碱。新的成像技术可以显着改变临床试验包含和终点。在目前和不久的将来，分子成像将重新定义具有“局部”，“寡转移”和“nmCRPC”疾病的前列腺癌患者。

       在尝试定义nmCRPC患者时，我们需要正确识别它们，确定其预后，制定适当的治疗方案策略，并了解其治疗意义。PSA加倍时间对于确定nmCRPC患者的预后具有关键作用，PSA倍增时间与转移性疾病风险的相关性不是线性的，

如图1 所示。图1 – 患者的预后非转移性CRPC：PSA倍增时间

nmCRPC患者可用的治疗选择包括：

仅限治疗和监测

全身治疗：

一个。老年人的激素疗法 – 比卡鲁胺，酮康唑，透皮雌激素

b。较新的激素疗法 – 阿帕他胺，恩杂鲁胺，阿比特龙有效吗?

非全身治疗 – 立体定向放射治疗(SBRT)用于分子分期的寡转移性疾病?

       Sartor博士继续介绍了迄今为止在nmCRPC背景下发表的最重要的研究。这些重要的大型随机前瞻性临床试验是SPARTAN 1和PROSPER 2。与安慰剂相比，PROSPER在nmCRPC患者中特别评估了恩杂鲁胺，而SPARTAN则专注于同一类型患者的阿帕他胺，与安慰剂相比。Apalutamide是为前列腺癌患者开发的雄激素受体的下一代竞争性抑制剂。与恩杂鲁胺相比，它具有更大的效力和减少的中枢神经系统副作用。这两项试验均提供了nmCRPC环境中第一个总生存期的长期数据。两项研究的主要终点是无转移生存(MFS)。次要终点包括总生存，PSA反应和生活质量。两项研究都表明症状进展延迟。

       SPARTAN和PROSPER均显示出对MFS中阿帕他胺和恩杂鲁胺的显着益处，PSA进展的时间以及症状进展的时间。在SPARTAN和PROSPR中，apalutamide组和enzalutamide组的总体存活率明显改善，但两项试验均无统计学意义。重要的是，SPARTAN试验中的不良反应表明皮疹(24%)，跌倒(16%)，骨折(12%)和甲状腺机能减退(8%)的比例很高，原因不明。在PROSPER试验中，恩杂鲁胺组的治疗中止和因不良事件导致的死亡率略高(分别为9%和6%，3%和1%)。作为SPARTAN和PROSEPR试验的结果，apalutamide被FDA批准用于设置nmCRPC患者，并且FDA已经扩大了恩杂鲁胺的标签，包括nmCRPC，而不考虑PSA倍增时间。如表1所示，临床和经济评估研究所创建了一个总结和比较恩杂鲁胺，阿帕他胺和阿比特龙的不良反应的好表。

表1 – 阿比特龙，恩杂鲁胺和阿帕他酰胺的不良反应比较

       当评估随后的治疗时，这些患者接受了以下恩杂鲁胺，显示恩杂鲁胺后的阿比特龙导致3%的PSA反应，但阿帕他胺后阿比特龙的数据是还不清楚。然而，越来越清楚的是，二级疗法通常效果较差。

       Sartor博士继续讨论遗传学在晚期前列腺癌中的作用。在2016年发表在“新英格兰医学杂志”上的一项研究中，显示11.8%的转移性前列腺癌患者遗传了DNA修复种系突变。3其中包括5.8%的BRCA2,1.9%的CHEK2,1.6%的ATM，0.9%的BRCA1和0.4%的RAD51d和PALB2。这是一个需要进一步研究和思考的最重要的发现。

       需要定义使用无细胞DNA，循环肿瘤细胞(CTC)，外泌体，RNA等进行“液体活检”(通过血流取样肿瘤)的作用。雄激素受体突变，扩增，过表达，剪接变体和其他遗传变异也非常重要，并且它们在nmCRCP特定环境中的预测能力尚不清楚。

       DNA修复和聚ADP核糖聚合酶(PARP)/铂敏感性的作用需要进一步阐明。在2015年发表的另一篇新英格兰医学杂志论文中，PARP抑制剂奥拉帕尼治疗前列腺癌不再对标准治疗有反应并且DNA修复基因缺陷的患者，其治疗反应率很高。4此外，需要更好地理解白金在转移性CRPC患者中的作用。在2016年发表的一篇论文中，尽管在先前的标准疗法中疾病进展，但三名转移性CRPC患者对铂化疗实现了特殊反应。五使用针对这些患者的原发性和转移性肿瘤的靶向下一代测序，发现它们中的所有三个都具有BRCA2的双等位基因失活，BRCA2是对DNA修复至关重要的已知肿瘤抑制基因。

       最后，Sartor博士讨论了免疫治疗在晚期前列腺癌患者中的作用。2017年5月，FDA授予pembrolizumab，一种已知的抗PD-1免疫检查点抑制剂，加速批准具有高微卫星不稳定性或DNA错配修复缺陷的癌症。此外，已经显示CDK12基因(一种蛋白激酶，其是细胞周期蛋白依赖性激酶蛋白家族成员)的两个等位基因的缺失定义了可能用免疫检查点抑制剂靶向的转移性CRPC的分子亚型。6这种转移性CRPC亚型显然发生在6.9%的晚期前列腺癌患者中。

       使用本讲座开头讨论的新成像模式(PET PSMA和其他人)，我们可能能够识别出更多可能适合立体定向放射治疗(SBRT)治疗的病变。此外，延长新PSMA配体的使用，我们可能能够用PSMA-Lutetium-177治疗由PET PSMA识别的病变，其将特异性地靶向由PET-PSMA鉴定的病变。7

       总结Sartor博士的这一优秀演讲，新发现的两种药物(apalutamide和enzalutamide)的数据非常相似，并提出了同样的问题。如果使用阿比特龙，这两项试验所证实的结果是否会有所不同，目前尚不清楚。这一点尤为重要，因为阿比特龙很快就会变得通用。我们需要进一步扩展我们对生物标志物在选择合适疗法中的作用的认识，并且需要阐明PSMA扫描和PSMA靶向疗法是否会再次改变范式。

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