TP53 CHIP 变体可能与高级别卵巢癌中鲁卡帕利后治疗相关的髓系肿瘤有关

　　根据鲁卡帕利(Rubraca) 的结果，研究人员可能已经确定了先前存在的TP53克隆性造血 (CHIP) 变异与治疗相关的髓系肿瘤 (t-MNs)之间的关联。发表在JAMA Oncology 上的遗传关联研究。

　　总体而言，先前存在的CHIP在变体TP53在等位基因的1%或更大的频率的变体在外周血细胞中的T-MN病例与对照组比较(45.0%)为显著更高(13.6%; OR，5.2; 95%CI， 1.6-16.0;P=.009)。

　　研究人员写道：“这项研究发现，以 1% 或更高的 [变异等位基因频率 (VAF)] 存在的预处理TP53CHIP 变异是在鲁卡帕利治疗后发生继发性 t-MN 的危险因素。“聚(二磷酸腺苷-核糖)聚合酶抑制剂越来越多地用于[晚期高级别卵巢癌]的治疗，此时TP53CHIP 变异的频率较低，因此 t-MN 的风险较低，这可能从而提高收益风险比。”

　　该研究确定了 2 期 ARIEL2 研究 (NCT01891344) 中的 t-MN 病例和对照，该研究在 491 名铂敏感、复发、高级别上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者中评估了鲁卡帕利，以及 3 期ARIEL3 研究 (NCT01968213)，该研究在 561 名铂敏感、高级别浆液性或子宫内膜样上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者中检查了 rucaparib 作为铂类化疗后的转换维持治疗。在两项研究之间的 1052 名患者中，2.1% 发生了 t-MN，包括 ARIEL2 中的 6 名患者和 ARIEL3 中的 16 名患者。

　　对于发生 t-MN 的患者和未发生 t-MN 的患者，在年龄、吸烟状况、ECOG 表现状态或组织学发现方面没有观察到显着差异。

　　在 ARIEL3 中，鲁卡帕利组中发生 t-MN 的患者接受的治疗时间比未发生继发性恶性肿瘤的类似患者更长(中位数 25.0 个月 vs 8.0 个月;P= .003)。ARIEL2 的结果相似，尽管它们没有统计学意义。

　　在 ARIEL2 中，既往铂类疗法的长期总体暴露与 t-MNs 相关，发生 t-MNs 的患者暴露时间为 13.2 个月，而未发生继发性恶性肿瘤的患者暴露时间为 9.0 个月(P= .04);在 ARIEL3 中也发现了类似的结果(12.4 个月对 9.6 个月;P= .003)。此外，高级别卵巢癌肿瘤中生殖系或体细胞同源重组修复 (HRR) 基因变异的存在与 t-MNs 增加有关(4.1% 的患者与 HRR 基因变异相关，1.0%型疾病，P= .002)。

　　在 10 个预定义的 CHIP 相关基因中的 4 个中观察到变体，特别是TP53、DNMT3A、TET2和ASXL1。CHIP 事件发生在 45.0% 的发生 t-MNs 的患者中，而没有发生的患者为 25.0%(OR，2.5;95% CI，0.8-7.9;P= .10)。此外，在 20.0% 的病例中发现了 1 个以上基因的变异，而对照组为 4.5%(OR，5.3;95% CI，1.1-28.8;P= .07)。

　　该研究受到其回顾性设计的限制。此外，考虑到研究仅关注 VAF 为 1% 或更高的 CHIP 变体，VAF 小于 1% 的变体的重要性仍不清楚。

　　研究人员总结道：“不同的疗法如何影响预先存在的TP53CHIP 克隆的扩展以及筛选它们的好处需要进一步研究并仔细纵向监测。”

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