帕拉西替尼（Pralsetinib ）在欧洲获批用于 RET Fusion+ 晚期 NSCLC

　　欧盟委员会已授予普拉替尼(Gavreto) 有条件的上市许可，作为单一药物用于以前未接受过 RET 抑制剂的RET融合阳性晚期非小细胞肺癌 (NSCLC)成人患者。

　　监管决定得到了正在进行的 1/2 期 ARROW 试验 (NCT03037385) 的数据的支持，该试验表明，普拉替尼在该患者群体中产生了持久的反应。

　　具体而言，在 75 名初治患者中，普拉替尼引起了 72.0%(95% CI，60.4%-81.8%)的总体缓解率(ORR)，并且尚未达到中位缓解持续时间(DOR)(95% CI) , 9.0 – 未达到 [NR])。在之前接受过铂类化疗的 136 名患者中，该药物的 ORR 为 58.8%(95% CI，50.1%-67.2%)，中位 DOR 为 22.3 个月(95% CI，15.1-NR)。

　　“今天的批准代表了向RET融合阳性晚期 NSCLC 患者提供精准医疗的重要一步，这些患者的治疗选择历来有限，”罗氏首席医疗官兼全球产品开发负责人 Levi Garraway 医学博士、博士，在新闻稿中说。“通过预先使用癌症基因组分析，医疗保健专业人员可以确定特定的基因改变，这些改变可以预测一线环境中靶向治疗方案(如 [普拉替尼])的临床益处。”

　　多队列、开放标签、1/2 期 ARROW 研究招募了局部晚期或转移性实体瘤患者，并在病理学或遗传学上证明了RET融合或突变。患者需要年满 18 岁。2入选 NSCLC 亚组的患者需要患有局部晚期或转移性疾病，并记录RET融合。

　　患者还需要在基线时有可测量的疾病，并且 ECOG 体能状态为 0 到 2。如果中枢神经系统转移与进行性神经系统症状无关，则允许接受未经治疗的中枢神经系统转移患者。

　　在研究的剂量递增部分，参与者每天口服普拉替尼，剂量范围为 30 毫克至 600 毫克。在研究的第 2 阶段扩展部分，患者接受了推荐的第 2 阶段剂量 (RP2D) 400 毫克的 RET 抑制剂，每天给药一次。治疗一直持续到疾病进展、不可接受的毒性、撤回同意或研究者决定。

　　根据研究者的决定，允许在进展后进行治疗。还允许减少普拉赛替尼相关毒性的剂量。如果需要减少到 100 毫克以下，则停止治疗。可因治疗相关不良反应 (TRAE) 中断给药长达 28 天。

　　试验 1 期部分的主要终点是确定帕拉替尼的最大耐受剂量和 RP2D，以及评估药物的安全性。次要终点包括 ORR，以及检查药物的药代动力学和药效学。

　　在数据截止日期 2020 年 5 月 22 日，对 587 名患者进行了筛查，521 名患者被纳入并接受了治疗。在接受治疗的患者中，有 471 人在研究的剂量递增和扩展部分以 400 毫克的 RP2D 每天一次接受普拉塞替尼。在这些患者中，223 人患有RET融合阳性 NSCLC，162 人患有甲状腺髓样癌，76 人患有其他癌症。此外，在RET融合阳性 NSCLC 患者中，87 人之前接受过铂类化疗，27 人未接受全身治疗。

　　发表在《柳叶刀肿瘤学》上的试验的其他数据显示，在之前接受过铂类治疗的 87 名患者中，疾病控制率 (DCR) 为 91%(95% CI，83%-96%)。该亚组中 6 个月和 12 个月的 ORR 分别为 83%(95% CI，73%-94%)和 74%(95% CI，61%-87%)。该组的临床受益率 (CBR) 为 69%(95% CI，58%-79%)。

　　在之前未接受全身治疗的 27 名患者中，DCR 为 85%(95% CI，66%-96%)，CBR 为 70%(95% CI，50%-86%)。该亚组中 6 个月的 ORR 为 74%(95% CI，52%-96%);在 12 个月时，该比率为 26%(95% CI，0%-52%)。

　　NSCLC 安全性人群(n = 233)的平均治疗持续时间为 8.1 个月。93% 的患者经历了 TRAE，其中 48% 的严重程度为 3 级或更高。最常见的 3 级或更高的毒性是中性粒细胞减少 (18%)、高血压 (11%) 和贫血 (10%)。24% 的患者经历了严重的 TRAE，最常见的包括肺炎 (4%)、肺炎 (4%)、贫血 (2%) 和中性粒细胞减少 (2%)。

　　38% 的患者因 TRAE 需要减少剂量，6% 的患者因这些影响而停止治疗。没有报告确定与 RET 抑制剂相关的死亡，尽管 17% 的患者在数据截止时死亡。

　　2020 年 9 月，FDA 批准普拉替尼用于治疗经 FDA 批准的测试检测到的转移性RET融合阳性 NSCLC成人患者。3该决定基于 ARROW 的早期数据。

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