托夫生详细信息

托夫生(Qalsody)是一种反义寡核苷酸药物，通过鞘内注射给药。它被设计用于靶向并减少超氧化物歧化酶1(SOD1)蛋白的合成，旨在延缓由SOD1基因突变导致的肌萎缩侧索硬化(ALS)的疾病进展。该药基于对血浆神经丝轻链(NfL)这一神经退行性生物标志物的降低效果，获得了加速批准。

药品称呼

通用名称：

托夫生、Tofersen

商品名称：

凯盛迪、Qalsody

适应靶点

超氧化物歧化酶1(SOD1)信使RNA(mRNA)。

适应症和适应人群

适应症：

用于治疗患有超氧化物歧化酶1(SOD1)基因突变的成人肌萎缩侧索硬化(ALS)。

适应人群：

经基因检测证实存在SOD1基因突变的成年ALS患者。该适应症基于加速批准通道获批，其持续批准可能取决于验证性临床试验中对临床益处的证实。

规格与性状

规格：

100mg/15mL/瓶/盒。

性状：

无菌、无防腐剂、澄清、无色至微黄色的溶液，装于单剂量I型玻璃瓶中。

主要成分

活性成分：托夫生(Tofersen)。

辅料：二水氯化钙、磷酸氢二钠、六水氯化镁、磷酸二氢钠、氯化钾、氯化钠、注射用水。pH值约为7.2(范围6.7-7.7)。

用法用量

剂量信息

推荐剂量为每次给药100毫克(15毫升)。托夫生需由或在其指导下由具有腰椎穿刺经验的医疗专业人员进行鞘内注射(腰椎穿刺)。

负荷剂量期：以14天的间隔，注射3次负荷剂量以开始治疗。

维持剂量期：此后，每28天注射一次维持剂量。

遗漏剂量处理

若遗漏第二次负荷剂量，应尽快补用托夫生，并于14天后给予第三次负荷剂量。

若遗漏第三次负荷剂量或任何一次维持剂量，应尽快补用托夫生，并于28天后给予下一次剂量。

配制与给药说明

鞘内配制和给药需使用无菌技术。

配制：给药前，将冷藏的药瓶在室温(25°C)下复温，勿使用外部热源。给药前检查药瓶中的溶液。如观察到微粒，或液体不澄清、非无色至微黄色，则不得使用。请勿摇动药瓶。

给药前准备：根据患者临床情况考虑使用镇静剂。根据患者临床情况考虑使用影像学引导鞘内给药。在准备给患者给药前，请勿打开药瓶的铝制外盖密封。未开封的药瓶可放回冰箱。在鞘内注射前后，评估患者是否存在与腰椎穿刺相关的潜在病症，避免严重的操作并发症。

给药：给药前，使用腰椎穿刺针抽取约10毫升脑脊液(CSF)。取下药瓶的塑料盖，将针头连接至注射器，从药瓶中抽取所需剂量(15毫升，相当于100毫克)。

请勿稀释托夫生，也不需要使用外部过滤器。通过腰椎穿刺针，在1至3分钟内以推注方式完成鞘内注射。

托夫生不含防腐剂。一旦抽入注射器，应在室温下立即使用(从药瓶中取出后4小时内)，否则必须丢弃。单剂量瓶中任何未使用的部分均应丢弃。

不良反应

常见不良反应(发生率≥10%，且高于安慰剂组)包括：疼痛(包括背痛、肢体疼痛)、疲劳、关节痛、脑脊液白细胞计数升高、肌痛。其他发生率≥5%且高于安慰剂组≥5%的不良反应包括：脑脊液蛋白升高、肌肉僵硬、神经痛。

严重不良反应(需警惕和监测)：

脊髓炎和/或神经根炎：曾有报告。可能出现相应症状，需按医疗标准进行诊断评估和治疗，可能需中断或停用托夫生。

视乳头水肿和颅内压升高：曾有报告。可能出现相应症状，需按医疗标准进行诊断评估和治疗。

无菌性脑膜炎(亦称化学性脑膜炎或药物性无菌性脑膜炎)：曾有报告。可能出现相应症状，需按医疗标准进行诊断评估和治疗。

长期重复给药后，曾有非严重发热报告。

注意事项

脊髓炎和/或神经根炎：治疗期间需监测相关症状(如肢体无力、感觉异常、肠道或膀胱功能障碍)。一旦出现，应立即进行诊断评估并按标准治疗，同时考虑中断或停用托夫生。

视乳头水肿和颅内压升高：治疗期间需监测相关症状(如头痛、视力模糊、恶心、视乳头水肿)。一旦出现，应立即进行诊断评估并按标准治疗。

无菌性脑膜炎：治疗期间需监测脑膜炎样症状(如头痛、发热、颈项强直、畏光)。一旦出现，应立即进行诊断评估并按标准治疗。

特殊人群用药

孕妇

尚无足够数据评估孕妇使用托夫生相关的发育风险。动物生殖研究中，在器官发生期间以最高测试剂量(暴露量达人体推荐剂量下暴露量的4-20倍)给药，未观察到对胚胎-胎仔发育的不良影响。

哺乳期女性

尚无人乳中是否存在托夫生或其代谢物、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁分泌影响的数据。小鼠皮下给药后在乳汁中检出托夫生。应考虑母乳喂养的发育和健康益处，同时权衡母亲对托夫生的临床需求以及药物或母亲基础疾病对母乳喂养婴儿的潜在影响。

具有生殖潜力的男性和女性

动物研究中，在最高测试剂量(暴露量约为人体推荐剂量下的2倍)下观察到雄性小鼠生殖器官(如生精小管变性、附睾精子减少等)出现不良反应，但对生育功能终点无影响。尚未在人体中确立对生育力的影响。

儿童使用

尚未在儿科患者中确立安全性和有效性。

老年人使用

临床研究中，13.5%的患者年龄≥65岁，1.2%≥75岁。在这些患者与年轻患者之间，未观察到安全性或有效性的总体差异，但不能排除部分老年个体敏感性更高。基于年龄无需调整剂量。

肾功能损害

尚未在肾功能损害患者中进行药代动力学研究。托夫生不经肝脏酶代谢，肾功能损害对其影响说明书中尚未明确。

肝功能损害

尚未在肝功能损害患者中进行药代动力学研究。托夫生预期不经肝脏酶代谢。

禁忌症

尚无。

药物相互作用

未进行临床药物相互作用研究。体外研究表明，托夫生不是主要CYP450酶的底物、抑制剂或诱导剂，也不是主要转运蛋白的底物或抑制剂。基于其代谢和清除途径，预计临床上发生有意义的药物相互作用的可能性较低。

药物过量

说明书中尚未明确。

药代动力学

作用机制：

作为反义寡核苷酸，托夫生通过与SOD1mRNA结合，导致其降解，从而减少SOD1蛋白合成。

吸收与分布：鞘内给药后分布于中枢神经系统组织，并能进入体循环。血浆达峰时间中位数为2-6小时。

代谢与排泄：主要通过外切核酸酶介导的水解代谢，不是CYP450酶的底物。主要排泄途径未明确，脑脊液中有效半衰期估计为4周。

免疫原性：约58.4%的患者产生了抗药物抗体(ADA)。ADA的存在使血浆托夫生清除率降低约32%，但对脑脊液清除率、SOD1蛋白和NfL的降低效果以及安全性(包括超敏反应)未观察到可辨识的影响。

贮存方法

在原包装盒中遮光冷藏保存。请勿冷冻。

若无冷藏条件，未开封的药瓶可在原包装盒中遮光，于30°C或以下保存最多14天。

若从原包装盒中取出，未开封的药瓶在必要时可脱离并放回冰箱，但每天在30°C或以下的室温中累计不超过6小时，最长总计6天(累计36小时)。

研发公司

美国渤健(BiogenMAInc.)