特立氟胺详细信息

处方药 印度

通用名称：奥巴捷、特立氟胺片、Aubagio、teriflunomid、teriflunomide

药品规格：14mg*30片

生产企业：印度纳科Natco制药有限公司

功能主治：

治疗复发型多发性硬化，降低年化复发率，减缓致残速度

适应症

适用于治疗复发型多发性硬化。

用法用量

医生根据患者病情严重程度及耐受情况指导患者使用本品。

建议每日口服一次，7mg或14mg。

餐前、餐后服用或与餐同服均可。

安全性监测

在开始采用特立氟胺片治疗前，应获取6个月内的转氨酶和胆红素水平数据。

在开始服用特立氟胺片后，应每月至少监测一次ALT水平，坚持6个月。

开始服用特立氟胺片前，应先获取6个月内的全血细胞计数(CBC)结果。

进一步监测感染体征和症状骨髓效应/在兔疫抑制/感染。

开始服用特立氟胺片前，应采用结核菌素皮肤试验或血液试验筛选潜伏性结核病感染患者骨髓效应澘在免疫抑制/感染)。

育龄女性在开始特立氟胺片治疗前应排除怀孕。

开始服用特立氟胺片钱检查血压，并在此后定期检查。

不良反应

肝毒性(见[禁忌]和[注意事项]肝毒性);骨髓效应潜在免疫抑制/感染(见[注意事项]骨髓效应潜在免疫抑制/感染);超敏反应和严重皮肤反应(见[禁忌]和[注意事项]超敏反应和严重皮肤反应);周围神经病变(见[注意事项]周围神经病变);血压升高(见[注意事项]血压升高);对呼吸系统的影响(见[注意事项]对呼吸系统的影响)

采用下列CIOMS频率分级(如适用)：

非常常见≥10%;常见≥1%且<10%;不常见≥0.1%且<1%;罕见≥0.01%且<0.1%;非常罕见<0.01%，不详(无法通过可用数据估计)。

在安慰剂对照临床试验中，特立氟胺的最常见不良反应(发生率>10%且比安慰剂组高≥2%)为头痛、丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高、腹泻、脱发、恶心。

与停药相关的最常见不良反应是ALT升高(特立氟胺片7mg，特立氟胺片14mg和安独剂治疗组的所有患者分别为3.3%、2.6%和2.3%)。

临床试验经验

在对安慰剂对照试验汇总分析中，共有2047例服用特立氟胺片(每日一次，7mg或14mg)的患者和997例安慰剂组患者组成复发型多发性硬化症患者的家全性人群。

血管疾病死亡

上市前数据库中，在大约2600例接受特立氟胺片暴露的患者中，发生4例心血管疾病死亡，包括3例猝死，1例有高脂血症和高血压病史的患者心肌梗死。

上述心血管死亡发生在非对照延伸研究中，在治疗开始后1至9年。

尚未明确特立氟胺片和心血管死亡的关系

急性肾衰竭

在安慰剂对照研究中，7mg特立氟胺片组的8/1045(0.8%)患者和4m特立氟胺片组的6/1002(0.6%)患者、安慰剂组的4/997(0.4%)患者的肌酐值相对于基线值升高超过100%。

这些升高是一过性的。

一些升高伴有高钾血症。

由子特立氟胺片使肾脏尿酸清除率升高，因此特立氟胺片可能引起急性尿酸性肾病伴发于过性急性肾衰端。

低磷血症

临床试验中，接受特立氟胺片治疗的受试者中，18%出现血清磷水平至少为0.6mmol/L的低磷血症，接受安慰剂治疗的受试者中该比例为7%;接受特立氟胺片治疗的受试者中，4%出现血清磷水平>0.3mmol/L但<0.6mmol/L的低磷血症，接受安慰剂治疗的受试者中该比例为0.8%。

没有任何治疗组的受试者血清磷水平<0.3mmol/L。

上市后经验

禁忌

以下患者情况下禁用特立氟胺片：

重度肝损伤患者。

怀孕女性和未使用有效避孕措施的育龄女性。

特立氟胺片可能导致胎儿危害致畸性、加速消除程序。

对特立氟胺、来氟米特或特立氟胺片任意非活性成分有超敏反应史的患者。

反应包括全身性过敏反应、血管性水肿和严重的皮肤反应。

与来氟米特并用。

贮存方法

30°C以下保存

适用人群

适用于复发型多发性硬化的患者

药物相互作用

特立胺片对CYP2CS底物的影响

特立氟胺是体内CYP2C8的抑制剂。

在服用特立氟胺片的患者中，经CYP2C8代谢的药物(例如紫杉醇、吡格列酮、瑞格列奈、罗格列酮)的暴露可能增加。

对这些患者进行监测，并根据需要调整经CYP2C8代谢的伴随药物的剂量(见[药代动力学])。

特立氟胺片对华法林的影响

特立氟胺片与华法林联用时，由于特立氟胺片可能使峰值国际标准化比(INR)降低约25%，因此进行密切监测INR。

特立氟胺片对口服避孕药的影响

特立氟胺片可能使炔雌醇和左炔诺孕酮的全身暴露增加。

对于与特立氟胺片联用的避孕药的类型或剂量，应进行考虑(见[药代动力学])。

特立氟胺片对CYP1A2底物的影响

特立氟胺可能是体内CYP1A2的弱诱导物。

在服用特立氟胺的患者中，经CYP1A2代谢的药物(例如阿洛司琼、度洛西汀、茶碱，替扎尼定)的暴露可能降低。

对这些患者进行监测，并根据需要调整经CYP1A2代谢的伴随药物的剂量(见[药代动力学])。

特立氟胺片对有机阴离子转运蛋自3(OAT3)底物的影响

特立氟胺在体内抑制OAT3的活性。

在服用特立氟胺的患者电，为OAT3底物的药物(如头孢克洛、西咪替丁、环丙沙星、青霉素G，酮洛芬映塞米、甲氨蝶岭、齐多夫定)的暴露可能增加。

对这些患者进行监测，并根据需要调整为OAT3底物的伴随药物的剂量(见[药代动力学])。

特立氟胺片对BCRP和有机阴离子转运多肽B1和B3(OATPIBT/1B3)底物的影响

特立氟胺体内抑制BCRP和OATP1B1/1B3的活性。

対于服用特立氟胺的患者，瑞舒伐他河的剂量不应超过10mg每天一次。

对于其他BCRP)底物(如米托配)和OATP家族中的药物(例如，甲氨蝶呤、利福平)，尤其是HIMG-Co还原酶抑制剂(如阿托伐他汀、那格列奈、普伐他汀、瑞格列奈和辛伐他汀)，应考虑降低这些药物的剂量，并且当患者服用特立氟胺时，密切监测药物暴露量增加的体征和症状(见[药代动力学])。

有效期

24个月

剂型

片剂

生产厂家

印度natco

成分

主要成分为特立氟胺 化学名称：(Z)-2-氧基-3-羟基-2-丁烯-(4-三氟甲基-苯基)酰废 分子式：C12HF3N2O2

分子量：270.21

性状

片剂

注意事项

1.肝毒性

来氟米特用于治疗类风湿性关节炎，有报告称采用来氟米特治疗的患者出现重度开损伤，包括致死性肝功能衰竭。

由于特立氟胺和来氟米特的推荐剂量产生的特立氟胺血药浓度范围类似，因此预期特立氟胺可能存在类似风险。

已经患肝脏疾病的患者在服用特立氟胺片时，患者出现血清转氨酶升高的风险可能会有所升高。

在开始治疗前，伴有急性或慢性肝脏疾病或血清丙氨酸转氨酶(ALT)水平高于正常值上限(ULN)2倍的患者通常不宜接受特立氟胺治疗。

重度肝损伤患者禁用特立氟胺(见[禁忌])。

在安慰剂对照试验中，治疗期间接受特立氟胺片7mg和14mg给药的患者中，ALT高于UILN3倍的患者分别占61/1045(5.8%)和62/1002(6.2%)，安慰剂组有38/997(3.8%)。

这些升高现象多数出现在治疗的第一年。

半数病例在不停药情况下恢复到正常值。

临床试验中，如果连续两次检査ALT均高于ULN的3倍，则停药并进入加速消除程序(见

[注意事项]加速消除程序)。

在对照试验中经历停药和加速消除程序的患者，半数患者在两个月内恢复至正常值或接近正常值水平对照试验中的1例患者在开始使用特立氟胺片(14mg)治疗后5个月出现ALT高达ULN32倍的情况，并出现黄疸。

患者住院治疗5周，在采用血浆置换以及考来烯胺加速消除程序后恢复正常。

特立氟胺片诱导肝损伤在该患者中未能排除。

在开始采用特立氟胺片治疗前，应获取6个月内的血清转氨酶和胆红素水平数据。

在开始服用特立氟胺片后，应每月至少监测一次ALT水平，持续6个月。

特立氟胺片与其他潜在肝毒性药物伴随用药时，应考虑进行进一步监测。

如重复检査证实血清转氨酶升高(大于或等于ULN的3倍)，应停用特立氟胺片。

采用特立氟胺片治疗时，注意监测血清转氨酶和血红素水平，尤其是患者出现肝功能不全症状时，例如不明原因的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、厌食或黄疸和或尿色黄赤等症状。

如果疑似出现特立氟胺片诱导性肝损伤，应停用特立氟胺片并进入加速消除程序(见[注意事项]加速消除程序)，并每周监测肝脏检验结果，直至恢复正常。

如因为发现其他可能的致病原因，认为不太可能是特立氟胺片诱导性肝损伤，可以考虑恢复特立氟胺片治疗。

2.致畸性

孕妇接受特立氟胺片给药时，可能导致胎儿危害。

在类似于或低于最高人用推荐剂量(MHRD)14mg/日的血浆特立氟胺暴露量下，多个物种的动物生殖研究中发生致畸和胚胎-胎儿死亡(见[孕妇及哺乳期妇女用药])

孕妇及未使用有效避孕措施的育龄女性禁用特立氟胺片(见[禁忌]和[注意事项]加速消除程序)。

3.特立氟胺的加速消除程序

特立氟胺从血浆中消除速度缓慢(见[药代动力学])。

如不采用加速消除程序，平均需要8个月的时间血浆浓度才会降至0.02mg/L以下，由于药物清除存在个体差异，有些个体可能需要长达2年的时间。

停用特立氟胺片后的任意时间均可使用加速消除程序。

可通过以下任意程序进行加速消除每8小时给予8g考来烯胺，为期1天如不能耐受次每次8考来烯胺的剂量，可每日3次给予4g考来烯胺。

每12小时口服活性炭粉末50g，为期11天。

如以上所有消除程序均耐受性不佳，无需每日连续治。

除非需要快速达到低的特立氟胺血液浓度。

第11天结東时，两种方案均可成功加速消除特立氟胺，使特立氟胺的血药浓度下降98%以上。

如患者对特立氟胺片治疗有效，采用加速消除程序可能会激活疾病。

4.骨髓效应濳在免疫抑制/感染

骨髓效应

安慰剂对照试验中，接受7mg和14mg特立氟胺片治疗的患者，相对于基线，白细胞(WBC)计数大约平均減少15%(主要是中性粒细胞和淋巴细胞)，血小板计数大约平均减少10%。

WBC平均计数的减少出现在前6周，在整个研究期间WBC计数持续较低。

安慰剂对照研究中，接受7mg和14mg特立氟胺片治疗的患者中，分别有12%和16%的患者中性粒细胞计数<1.5x10°L，而安慰剂组该比例为7%;接受7mg和14mg特立氟胺片治疗的患者中，分别10%和12%的患者的淋巴细胞计数<0.8x10^9/L，而安慰剂组该比例为6%。

在特立氟胺片的上市前研究中，未报告过严重的全血细胞减少症病例，但在来氟米特的上市后研究中，有极个别的全血细胞减少症和粒细胞缺乏症病例报告。

推测特立氟胺片可能存在类似风险(见[药代动力学])。

据报告有上市后接受特立氟胺片治疗发生血小板减少症的病例，包括血小板计数小于50，000m3的罕见病例。

开始接受特立氟胺片治疗前，应获取6个月内的全血细胞计数(CBC)。

应根据骨髓抑制的体征和症状做进一步监测。

感染风险结核病筛查

急性活动性或慢性感染患者在感染控制前不宜开始治疗。

如果患者出现严重感染，应考虑暂停特立氟胺片治疗或使用加速消除程序。

重新开始治疗前需重新评估获益和风险。

应告知正在接受特立氟胺片的患者，及时向医师报告感染症状。

不建议罹患重度免疫缺陷、骨髓疾病或重度非控制感染的患者使用特立氟胺片。

类似特立氟胺片的药物可能具有潜在免疫抑制性，会导致患者易受感染，包括机会性感染。

在特立氟胺片的安慰剂对照研究中，与安慰剂组(2.2%)相比，特立氟胺片7mg(2.2%)或14mg(2.7%)组的严重感染风险总体并未升高。

但是，1例服用特立氟胺片14mg达1.7年的患者出现肺炎克雷伯菌败血症致死。

有报告称，在上市后研究中，接受来氟米特的患者出现过致死性感染，尤其是金罗维氏肺孢子虫肺炎与曲霉病。

这些报告多数因为伴随免疫抑制剂治疗和/或导致了患者易受感染的共患疾病(除类风湿疾病外)而无法明确诱因。

在使用特立氟胺片开展的临床研究中，

曾观察到巨细胞病毒性肝炎的再激活。

使用特立氟胺片进行的临床研究中，已观察到结核病病例。

开始接受特立氟胺片治疗前，通过结核菌素皮肤试验或血液试验筛査罹患潜伏性结核病感染的患者。

尚未在结核病筛査结果呈阳性的患者中研究特立氟胺片，潜伏性结核病感染个体服用特立氟胺片的安全性不明。

结核病筛查结果呈阳性的患者在接受特立氟胶片治护前应按照标准医学实践接受治疗。

疫苗接种

尚无关于活疫苗接种患者服用特立氟胺片的疗效和安全性的临床数据。

然而，建议不要接种活疫苗。

如果想在停用特立氟胺片后接种活疫苗，应考虑到特立氟胺片的半衰期较长。

恶性疾病

当使用一些免疫抑制性药物时，会增加罹患恶性疾病，尤其是淋巴增生性疾病的风险。

特立氟胺片可潜在诱发免疫抑制反应。

在特立氟胺片的临床试验中，无恶性疾病和淋巴增生性疾病的发病率明显升高的报告，但是还需要大型长期研究确定特立氟胺片是否会导致恶性疾病和淋巴增生性疾病的发病率升高。